細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡

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1、第十六章細(xì)胞凋亡（APOPTOSIS）1．凋亡概念的形成：1965年澳大利亞科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，結(jié)扎鼠門靜脈后，電鏡觀察到肝實(shí)質(zhì)組織中有一些散在的死亡細(xì)胞，這些細(xì)胞的溶酶體并未被破壞，顯然不同于細(xì)胞壞死。這些細(xì)胞體積收縮、染色質(zhì)凝集，從其周圍的組織中脫落并被吞噬，機(jī)體無炎癥反應(yīng)。1972年Kerr等三位科學(xué)家首次提出了細(xì)胞凋亡的概念，宣告了對細(xì)胞凋亡的真正探索的開始。一.細(xì)胞凋亡的研究歷史2．細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)及生物化學(xué)研究階段：(1972-1987)①利用光鏡和電鏡對細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征進(jìn)行了詳細(xì)的研究；②染色體DNA的降解，細(xì)胞凋亡的一個(gè)顯著特征就是細(xì)胞染色質(zhì)的DNA降解；③RNA／蛋白質(zhì)大分子

2、的合成；④鈣離子變化，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升高是細(xì)胞發(fā)生凋亡的一個(gè)重要條件；⑤內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶，細(xì)胞發(fā)生凋亡是需要這種核酸內(nèi)切酶參與的。3.蛋白質(zhì)水解酶活化的研究(1995)4.細(xì)胞膜的變化(1997)5.線粒體的變化和分子生物學(xué)的研究(1998-)1)相關(guān)基因及調(diào)控2）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)3）各種分子及其相互作用及相互關(guān)系4）疾病機(jī)制的闡明，以及新療法的探索及問世。二.概念細(xì)胞凋亡（Apoptosis）是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死不同，細(xì)胞凋亡不是一件被動的過程，而是主動過程，它涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等的作用；它并不是病理?xiàng)l件下，自體損傷的一

3、種現(xiàn)象，而是為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動爭取的一種死亡過程。細(xì)胞凋亡與壞死的區(qū)別壞死（necrosis）：壞死是細(xì)胞受到強(qiáng)烈理化或生物因素作用引起細(xì)胞無序變化的死亡過程。表現(xiàn)為細(xì)胞脹大，胞膜破裂，細(xì)胞內(nèi)容物外溢，核變化較慢，DNA降解不充分，引起局部嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。凋亡是細(xì)胞對環(huán)境的生理性病理性刺激信號，環(huán)境條件的變化或緩和性損傷產(chǎn)生的應(yīng)答有序變化的死亡過程。其細(xì)胞及組織的變化與壞死有明顯的不同。特征細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死誘導(dǎo)因素生理及弱刺激強(qiáng)烈刺激受累范圍單個(gè)細(xì)胞丟失成群細(xì)胞死亡膜完整性保持到晚期早期即喪失細(xì)胞體積減少、固縮增大腫脹染色質(zhì)凝聚成半月形稀疏成網(wǎng)狀細(xì)胞器無明顯變化腫張破壞溶酶體保持完整

4、破壞外溢細(xì)胞形狀形成凋亡小體破裂成碎片基因組DNA有控降解隨機(jī)降解大分子合成一般需要不需要基因調(diào)控有無后果不引起炎癥反應(yīng)引起炎癥反應(yīng)意義生理死亡方式病理死亡方式凋亡小體(apoptoticbody)細(xì)胞凋亡過程中，凋亡細(xì)胞經(jīng)核碎裂形成的染色質(zhì)塊(核碎片)，然后整個(gè)細(xì)胞通過發(fā)芽(bybudding)、起泡(byzelosls)等方式形成一個(gè)球形的突起，并在其根部絞窄而脫落形成一些大小不等，內(nèi)含胞質(zhì)、細(xì)胞器及核碎片的小體稱為凋亡小體。三.細(xì)胞凋亡的生物學(xué)特征（一）形態(tài)學(xué)變化（二）生物化學(xué)變化DNA片段化大分子的合成tTG（組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶）的積累并達(dá)到較高的水平。（一）細(xì)胞凋亡的形態(tài)特征（1）凋

5、亡的起始：微絨毛的消失，細(xì)胞間接觸的消失，與周圍的細(xì)胞脫離；細(xì)胞質(zhì)中，線拉體大體完整，染色質(zhì)固縮。（2）細(xì)胞質(zhì)密度增加。（3）凋亡小體的形成。（4）凋亡小體逐漸被吞噬細(xì)胞吞噬。四.細(xì)胞凋亡的過程及機(jī)理接受凋亡信號凋亡調(diào)控分子間的相互作用蛋白水解酶（caspases）的活化凋亡的級聯(lián)反應(yīng)五、細(xì)胞凋亡的兩條通路1.膜受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)參與死亡受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的接頭蛋白：（死亡結(jié)構(gòu)域蛋白deathdomainprotein）TRADD：TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白TNF+TNFRI（死亡結(jié)構(gòu)域）+TRADD—細(xì)胞凋亡FADD：Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白FasL+Fas（死亡結(jié)構(gòu)域）+FADD—細(xì)胞凋亡CRA

6、DD：含有死亡結(jié)構(gòu)域的caspase和RIP接頭蛋白MADD：活化MAP激酶的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白細(xì)胞凋亡的膜受體通路細(xì)胞凋亡調(diào)控因子FASL+FAS+FADD凋亡誘導(dǎo)復(fù)合物（DISC）胞質(zhì)中游離的caspase8聚集到這個(gè)復(fù)合物上細(xì)胞有足夠caspase8死亡受體活化，細(xì)胞凋亡2.線粒體與細(xì)胞凋亡線粒體參與細(xì)胞凋亡或壞死的途徑釋放caspase活化因子細(xì)胞色素C：細(xì)胞色素C+Apaf-1+caspase9—凋亡體AIF（凋亡誘導(dǎo)因子）Caspase3Apaf-1：凋亡蛋白酶活化因子五.凋亡的效應(yīng)分子細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制雖然還不十分清楚，但Caspase即半胱天冬蛋白酶在凋亡過程中是起著必不可少的作

7、用，細(xì)胞凋亡的過程實(shí)際上是Caspase不可逆有限水解底物的級聯(lián)放大反應(yīng)過程。破壞細(xì)胞抗凋亡因素正?；罴?xì)胞因核酸酶處于無活性狀態(tài)，這是由于核酸酶和抑制物結(jié)合在一起，如抑制物被破壞，核酸酶即可激活，引起DNA片段化?，F(xiàn)知caspase可以裂解這種抑制物而激活核酸酶，因而把這種酶稱為Caspase激活的脫氧核糖核酸酶（caspase-activateddeoxyribonuleaseCAD），而把它的抑制物稱為I