多靶點(diǎn)作用藥物及其設(shè)計(jì)

《多靶點(diǎn)作用藥物及其設(shè)計(jì)》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫(kù)。

1、多靶點(diǎn)作用藥物及其設(shè)計(jì)姜鳳超華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，武漢，430030摘要：疾病起因的多因素性導(dǎo)致單靶點(diǎn)作用藥物活性的降低或副作用的增加，利用多靶點(diǎn)作用藥物的可解決這些問題，本文就多靶點(diǎn)作用藥物設(shè)計(jì)所存在的問題和解決方法進(jìn)行了探討，提出利用藥效團(tuán)模型法設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)作用藥物的理念。關(guān)鍵詞：多靶點(diǎn)作用藥物，受體，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)隨著化學(xué)、生物學(xué)、分子病理學(xué)、分子藥理學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，對(duì)于疾病產(chǎn)生的機(jī)制、受體及各種內(nèi)源性生理活性物質(zhì)、生物信號(hào)及其傳導(dǎo)途徑等有了更深刻的認(rèn)識(shí)，藥物研究已經(jīng)進(jìn)入到理性設(shè)計(jì)時(shí)代，許多選擇性的作用于特殊靶點(diǎn)的藥物不斷的

2、被發(fā)現(xiàn)。然而研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于某些疾病，即使靶點(diǎn)選擇得很好，化合物的選擇性也很強(qiáng)，但最終對(duì)于疾病的療效卻難以達(dá)到目的，并且副作用較多，究其原因，除了經(jīng)常談到的ADME等方面的因素外，疾病的多因素起因也具有重要的作用。1.疾病的多因素起因；許多常見的疾病，如心血管疾病、腫瘤及神經(jīng)退行性疾病（Degenerativediseasesofthecentralnervoussystem，ND）等均屬多因素疾病(multi-factorialdiseases)。一方面疾病的產(chǎn)生是由多種因素共同所致的，如通過對(duì)早老性癡呆病理機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致AD產(chǎn)生的原因，包括神經(jīng)元

3、或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞不能提供充分的營(yíng)養(yǎng)、軸突傳遞功能受損、谷氨酸受體活性過高、活性氧水平過高、代謝通路受損、線粒體能量產(chǎn)生減少、折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)形成增加或降解不充分、炎癥過程、病毒感染、細(xì)胞核或線粒體DNA突變以及RNA或蛋白質(zhì)的加工過程不正確所致的特殊蛋白質(zhì)或脂質(zhì)部分功能的損失或增加等因素。雖然誘發(fā)AD的病因和病變部位不盡相同，但它們都有一個(gè)共同的特征，即發(fā)生神經(jīng)元的退行性病變和凋亡，并最終導(dǎo)致細(xì)胞個(gè)體死亡（見圖1）。圖1AD的病理機(jī)制及治療另一方面，在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中，可能存在不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑和旁路系統(tǒng)，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEinhib

4、itor，ACEI）可以減少血管緊張素AII的生成，降低血壓，并能減少尿蛋白和改善腎功能，是長(zhǎng)用的降壓藥物，locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame但ACE本身是非特異性蛋白酶，對(duì)緩激肽、腦啡呔、P

5、物質(zhì)、神經(jīng)降壓素等均有一定的影響，因此，當(dāng)ACE抑制后，可能會(huì)引起一些副作用如咳嗽等。并且除了ACE外，催化AⅠ轉(zhuǎn)化為AⅡ過程的還有糜酶、組織蛋白酶等，因此ACEI的長(zhǎng)期應(yīng)用，可能導(dǎo)致反饋性激活旁路途徑產(chǎn)生AⅡ，導(dǎo)致對(duì)RAS系統(tǒng)的抑制不完全。1.藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展隨著分子病理學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科的飛速發(fā)展，與疾病相關(guān)的靶點(diǎn)不斷的被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)。然而，對(duì)于疾病的靶點(diǎn)還應(yīng)該分為必要靶點(diǎn)和非必要靶點(diǎn)，針對(duì)必要靶點(diǎn)的特異性抑制劑可能具有較窄的治療領(lǐng)域，而作用于非必要靶點(diǎn)則可能具有較好的耐受性，但作用效能較差。從靶點(diǎn)角度來(lái)看，新藥的設(shè)計(jì)有三種不同的層次，非選擇性藥物、

6、選擇性藥物以及多靶點(diǎn)作用藥物。固然，單一靶點(diǎn)選擇性藥物比非選擇性藥物在藥效學(xué)和提高安全性方面有很大的進(jìn)展，但是即使是選擇性很好的單靶點(diǎn)藥物，也極其可能干擾體內(nèi)不同的生物化學(xué)反應(yīng)機(jī)制并具有新的化學(xué)反應(yīng)類型（產(chǎn)生相應(yīng)的后續(xù)效應(yīng)），對(duì)于這些非預(yù)期的或者未知功能的作用，可能產(chǎn)生作用于靶點(diǎn)以外的毒性，藥物分子所損傷的生物功能越多，相應(yīng)的副作用增加越多。由于疾病產(chǎn)生的多因素性等原因，因此單一靶標(biāo)藥物往往難以奏效，有可能即使對(duì)某一種酶或受體具有較強(qiáng)的作用，也不一定能夠真正的達(dá)到治療相關(guān)疾病的目的，只有通過多靶標(biāo)調(diào)節(jié)才可能產(chǎn)生最佳的治療效果及最少的副作用[1,2]。因

7、此，根據(jù)病理學(xué)和分子生物學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的研究結(jié)果，通過結(jié)合疾病發(fā)生的機(jī)制以及靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)，綜合分析，合理設(shè)計(jì)出具有選擇性的能夠作用于多靶標(biāo)、多途徑的藥物，在不同的靶點(diǎn)和位置，阻止疾病信號(hào)的產(chǎn)生、傳遞和作用，從而達(dá)到治療疾病的目的，這是藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展方向，也備受人們的重視。相對(duì)而言，臨床醫(yī)生更喜歡對(duì)疾病產(chǎn)生較強(qiáng)作用的多靶點(diǎn)藥物，而藥物研究者則傾向于效果更易預(yù)測(cè)的特異性藥物，選擇性較低的藥物難以解釋產(chǎn)生活性的起因。實(shí)際上現(xiàn)在人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到中藥尤其是復(fù)方制劑的多靶向性，并且已經(jīng)有人做了大量的研究工作，雖然患有許多工作要做，卻也為中藥的應(yīng)用提供了相應(yīng)的理論支持依據(jù)

8、。實(shí)際上已經(jīng)有許多相應(yīng)的多靶點(diǎn)作用藥物被發(fā)現(xiàn)，如能夠同時(shí)作用于TXA2受體和TXA2受體合成酶