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1、·276·藥學學報ActaPharmaceuticaSinica2009,44(3):276-281多靶點藥物分子設計*郭彥伸,郭宗儒(中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所,北京100050)摘要:作用于單一分子靶標的藥物治愈多基因相關(guān)疾病如癌癥、或影響多個組織或細胞類型的疾病如糖尿病等存在的問題逐漸被人們所認識。與選擇性藥物的治療作用相比，幾個靶標間的平衡調(diào)節(jié)能夠提供較好的療效和較低的副作用，同時作用于多個靶標的多靶點藥物能夠較好地控制復雜的疾病。本文詳細比較分析了單靶點藥物的不足和多靶點藥物的優(yōu)勢，介紹了多靶點
2、配體藥物分子設計的方法及需要優(yōu)化的參數(shù)。對于多靶點藥物設計，關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是如何保證獲得平衡的活性同時又能夠?qū)崿F(xiàn)選擇性以及適當?shù)乃幋鷦恿W性質(zhì)。到目前為止,多靶點藥物分子設計的方法對于藥物化學家、藥理學家、毒理學家以及生物化學家仍然是一項新的挑戰(zhàn)。關(guān)鍵詞:多靶點配體;藥效團組合;藥物分子設計中圖分類號:R916.1文獻標識碼:A文章編號:0513-4870(2009)03-0276-06Designofmultipletargeteddrugs*GUOYan-shen,GUOZong-ru(InstituteMateria
3、Medica,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100050,China)Abstract:Drugsdesignedtoactonindividualmoleculartargetsusuallycannotcombatmultigenicdiseasessuchascancer,ordiseasesthataffectmultipletissuesorcelltypessuchasdiabetes.Increasin
4、gly,itisbeingrecognisedthatabalancedmodulationofseveraltargetscanprovideasuperiortherapeuticeffectandsideeffectprofilecomparedtotheactionofaselectiveligand.Themulti-targetdrugswhichimpactmultipletargetssimultaneouslyarebetteratcontrollingcomplexdiseasesystemsand
5、arelesspronetodrugresistance.Here,wecomparethedisadvantageoftheselectiveligandsandthepredominanceofmulti-targetsdrugsindetailandintroducetheapproachesofdesigningmultipleligandsandtheprocedureofoptimizationparticularly.Akeychallengeinthedesignofmultipleligandsisa
6、ttainingabalancedactivityateachtargetofinterestwhilesimul-taneouslyachievingawiderselectivityandasuitablepharmacokineticprofile.Onthispoint,themulti-targetapproachrepresentsanewchallengeformedicinalchemists,pharmacologists,toxicologists,andbiochemists.Keywords:m
7、ultipletargetedligands;pharmacophorecombination;designofdrug藥物靶標是指與疾病的發(fā)生有因果關(guān)系或者參擇性的藥物,在臨床上表現(xiàn)出顯著的療效,如選擇性[1]與疾病的發(fā)展過程,并通過藥物對其進行調(diào)節(jié)而實的HMG輔酶A還原酶抑制劑。隨著進一步的深入現(xiàn)治療目的的生物分子。自30多年前引入離體篩選研究,發(fā)現(xiàn)單一靶點藥物也存在著明顯的不足。單一(invitro)的概念以來,基因組學和高通量篩選技術(shù)靶點抗腫瘤藥物單獨用藥對于晚期患者的化療效率的進步，使藥物發(fā)現(xiàn)從依賴動物篩選逐
8、漸轉(zhuǎn)變到“一不高,人們逐漸認識到單一靶點藥物之間的聯(lián)合應病一靶”。現(xiàn)代藥理學研究已深入到細胞和分子水平,用或作用于多個分子靶標的“多靶點”藥物在治療[2,3]更加強調(diào)藥物作用的靶標,發(fā)現(xiàn)了許多單一靶點選功能失調(diào)類疾病時將起到重要作用。目前人們有意識地、理性地設計作用于特定的多個靶點的配體成為研究趨勢,“多靶點”藥物研發(fā)將成為研究的
