補(bǔ)體c5a受體在單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎組織中的表達(dá)

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1、南方醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文補(bǔ)體C5a受體在單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎組織中的表達(dá)姓名：張慧明申請學(xué)位級別：碩士專業(yè)：泌尿外科學(xué)指導(dǎo)教師：于永剛20090523碩士學(xué)位論文補(bǔ)體C5a受體在單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎組織中的表達(dá)碩士研究生：張慧明指導(dǎo)教師：于永剛摘要研究背景研究顯示腎間質(zhì)病變與慢性腎功能衰竭的進(jìn)展關(guān)系密切，腎間質(zhì)纖維化幾乎是各種腎臟疾病進(jìn)展到終末期腎衰竭的共同途徑和主要病理基礎(chǔ)。研究其病理過程和發(fā)生機(jī)制，尋找延緩和阻斷腎間質(zhì)纖維化新靶標(biāo)，是目前國內(nèi)外腎臟病研究的熱點(diǎn)方向。腎間質(zhì)纖維化的病理過程主要是腎小管．間質(zhì)損傷，炎癥細(xì)胞侵入，促進(jìn)纖維化的因子包括轉(zhuǎn)化生長因子．O1(TGF．p1)、

2、結(jié)締組織生長因子(CTGF)、血小板源性生長因子(PDGF)等生成增加，抑制纖維化的因子例如：肝細(xì)胞生長因子(HGF)和核心蛋白多糖(Decorin)等生成減少；還有肌成纖維細(xì)胞形成和增值，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)積聚的過程。在眾多促纖維化的因子中，TGF．13l被認(rèn)為是最重要的促纖維化因子。很多研究試圖通過抑制TGF．Bl阻止腎纖維化進(jìn)展。然而，要將其研究應(yīng)用于臨床尚有很多問題需要解決，例如，目前的方法還很難在人體腎臟產(chǎn)生顯著的反義抑制TGF．131表達(dá)的寡義核苷酸來抑制TGF．131的表達(dá)。其次TGF．131也是一個抗炎細(xì)胞因子，長期抑制TGF．91會誘發(fā)炎癥，研究發(fā)現(xiàn)TGF一13l

3、基因敲除的小鼠可死于多發(fā)性炎癥。因此迫切需要尋找防治腎間質(zhì)纖維化的更好靶點(diǎn)，在抗纖維化的同時不影響機(jī)體的正常生理功能。摘要補(bǔ)體C5是新近發(fā)現(xiàn)的致纖維化因子，參與肝、肺等多種器官的纖維化進(jìn)展，最近研究發(fā)現(xiàn)在腎纖維化的進(jìn)展發(fā)揮作用。PeterBoor等發(fā)現(xiàn)在單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)誘導(dǎo)的小鼠急性腎間質(zhì)纖維化模型中，c5基因敲除(應(yīng)用基因敲除技術(shù)敲除某些特定基因使C5不表達(dá))小鼠組的腎纖維化程度顯著低于正常小鼠組，尤其在梗阻早期(第5天到第l0天)C5基因敲除小鼠組在I型膠原、纖維連接蛋白、平滑肌肌動蛋白、波形蛋白等纖維化指標(biāo)上與野生正常小鼠組相比顯著降低。由此認(rèn)為在。腎臟疾病中C5作為新

4、發(fā)現(xiàn)的促纖維化因子，有可能成為預(yù)防和治療腎纖維化的潛在靶標(biāo)。補(bǔ)體C5a受體(CSaR)是補(bǔ)體系統(tǒng)中的一重要分子，主要表達(dá)在髓系來源的細(xì)胞的細(xì)胞膜上，通過與C5a(補(bǔ)體C5的裂解片段)的結(jié)合發(fā)揮作用。最近研究發(fā)現(xiàn)其在正常人腎臟的近曲小管上皮細(xì)胞也有表達(dá)，并且參與腎間質(zhì)損傷的過程。在蛋白尿腎纖維化實(shí)驗(yàn)動物模型中腎小球?yàn)V過的和腎臟局部產(chǎn)生的補(bǔ)體蛋白在腎臟近曲小管活化后與局部的補(bǔ)體受體結(jié)合產(chǎn)生趨化粒細(xì)胞因子，趨化巨噬細(xì)胞等粒細(xì)胞向炎癥處游離，而巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的釋放等，促進(jìn)腎損傷的進(jìn)程。但是關(guān)于C5aR在非蛋白尿的腎損傷實(shí)驗(yàn)動物模型中的作用及其機(jī)制，目前國內(nèi)尚未見到此方面的報(bào)道。Pe

5、terBoor首次報(bào)道補(bǔ)體C5基因敲除小鼠在單側(cè)輸尿管梗阻引起的腎纖維化模型中，腎纖維化程度明顯減輕。而uuO模型是非蛋白尿的腎損傷實(shí)驗(yàn)動物模型，在UUO模型中CSaR發(fā)揮作用的機(jī)制是否與其在蛋白尿腎損傷實(shí)驗(yàn)動物模型中一樣，是否有其他機(jī)制在uuO模型腎損傷中發(fā)揮作用，還不是很清楚。補(bǔ)體c5的作用主要是由c5a(C5的裂解片段，具有活性)與C5aR結(jié)合介導(dǎo)，C5aR是否在uUO誘導(dǎo)的腎間質(zhì)纖維化模型中是否介導(dǎo)補(bǔ)體C5的致纖維化作用，尚不清楚。補(bǔ)體系統(tǒng)在腎臟疾病中扮演損傷和保護(hù)兩種角色，StefanP．Berger等通過基因敲除的腎炎動物模型的研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體活化的上游成分對機(jī)體有有益作用：

6、比如調(diào)理作用和清除體內(nèi)免疫復(fù)合物和細(xì)胞凋亡等；而下游成分比如C5，II碩士學(xué)位論文則起有害作用。C5抑制劑可以阻斷腎小球腎炎的進(jìn)展，抑制補(bǔ)體下游成分C5和膜攻復(fù)合物(MAC)的產(chǎn)生，而保留上游成分對機(jī)體的保護(hù)作用。如果我們通過應(yīng)用C5抑制劑或者C5aR受體阻滯劑可以阻斷補(bǔ)體C5在腎纖維化中的作用，達(dá)到延緩腎纖維化進(jìn)程，減輕腎纖維化程度，而同時不影響其抗炎作用，這對防治腎纖維化將起到積極作用。UUO模型誘導(dǎo)的小鼠腎小管間質(zhì)纖維化，是公認(rèn)的用于研究急性腎間質(zhì)纖維化的經(jīng)典模型，可以迅速達(dá)到實(shí)驗(yàn)的要求且無蛋白尿，廣泛應(yīng)用于腎間質(zhì)纖維化的研究。我們通過結(jié)扎單(左)側(cè)輸尿管，引起輸尿管急性梗阻，

7、誘導(dǎo)急性腎間質(zhì)纖維化模型來研究C5aR和TGF．Bl在腎間質(zhì)纖維化中組織中的表達(dá)，探討C5aR和TGF．B1在腎間質(zhì)纖維化中相關(guān)關(guān)系及可能的作用機(jī)制，為臨床防治腎纖維化提供新思路，也為進(jìn)一步解釋腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供有益參考。研究目的l、動態(tài)觀測單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎組織中C5aR和TGF．Bl的表達(dá)變化，探討C5aR和TGF．B1在腎纖維化進(jìn)程中的相關(guān)關(guān)系：2、探討C5aR在腎小管間質(zhì)纖維化發(fā)展中的作用機(jī)制。研究方法1、造單側(cè)輸尿管梗阻模型將36只