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《脂代謝紊亂導(dǎo)致脂肪肝及高脂血癥發(fā)生的機制》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、項目名稱：脂代謝紊亂導(dǎo)致脂肪肝及高脂血癥發(fā)生的機制首席科學(xué)家：管又飛北京大學(xué)起止年限：2012.1-2016.8依托部門：教育部locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame一、關(guān)鍵科學(xué)問題及研究內(nèi)容根據(jù)我國高脂血癥和
2、NAFLD的特點，我們圍繞高脂血癥和NAFLD的誘因、重要發(fā)病環(huán)節(jié)以及生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)這幾個方面，凝煉出6個有特色、有創(chuàng)新性的科學(xué)問題：lNAFLD和高脂血癥發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的易感基因和表觀遺傳特征？l我國居民膳食營養(yǎng)和生活方式（運動）與NAFLD和高脂血癥發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系？l代謝性炎癥在NAFLD和血脂紊亂發(fā)生、發(fā)展中的作用？l肝臟營養(yǎng)感應(yīng)調(diào)控及脂代謝穩(wěn)態(tài)失衡與NAFLD發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系？l外周脂質(zhì)向肝臟異位以及肝細胞內(nèi)脂肪重分布在NAFLD發(fā)生、發(fā)展中的作用？lNAFLD和高脂血癥不同疾病階段及轉(zhuǎn)歸的生物標(biāo)記物是什么？主要研究內(nèi)容包括：1.脂肪肝和高脂血癥的遺傳
3、學(xué)研究：易感基因及表觀遺傳利用我們項目組人群隊列及病人活檢樣本資源、部分中國人群的SNPs數(shù)據(jù)和國內(nèi)外脂代謝通路相關(guān)基因的研究成果，重點研究：1）NAFLD和高脂血癥的易感基因以及表觀遺傳因素：利用代謝基因數(shù)據(jù)庫（WIT）和本項目組研究獲得的SNPs數(shù)據(jù)，通過外顯子深度測序篩查進一步確定中國漢族人群NAFLD和高脂血癥的易感基因位點，并在長期大樣本人群隊列研究和肝組織活檢標(biāo)本的基礎(chǔ)上驗證其與不同階段NAFLD（SS和NASH）以及不同預(yù)后轉(zhuǎn)歸（肝硬化、糖尿病、心腦血管疾病、惡性腫瘤）的相關(guān)性；在NAFLD動物模型的不同階段進行全基因組啟動子甲基化位點掃描、micro
4、RNA表達譜分析；并利用上述平臺進行高脂血癥和/或NAFLD患者肝組織活檢樣本檢測，從而識別并明確與高脂血癥和NAFLD相關(guān)的表觀遺傳學(xué)因素；我們也將特別關(guān)注兩個極端人群，即“吃水也胖”和高脂飲食而不發(fā)生脂肪肝和高脂血癥人群，并通過上述手段研究其易感/locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfe
5、wbayonets,duetomissedfatal,whennightcame保護基因（位點）（注：綜審專家建議）；2）易感基因及表觀遺傳因素的作用機制研究：針對獲得的NAFLD和高脂血癥相關(guān)性易感基因/易感位點，應(yīng)用EMSA、superEMSA和Chip技術(shù)“挖掘”與之相結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子，驗證易感基因突變或多態(tài)性對基因轉(zhuǎn)錄/翻譯、信號通路活性、細胞生理功能的影響；結(jié)合篩選獲得以及前期工作發(fā)現(xiàn)（SREBP1c、FoxO1、PGC1a、SIRT1基因甲基化）的表觀遺傳學(xué)因素，在原代肝臟細胞和動物模型水平驗證其對基因表達、信號通路活性、細胞糖脂代謝功能的影響,并利用SI
6、RT1基因缺陷小鼠研究乙?；碛^遺傳修飾在NAFLD和高脂血癥中的作用和機制；3）嬰幼兒期環(huán)境因素對NAFLD和高脂血癥的遠期影響：在年齡、性別等因素匹配的條件下，對嬰幼兒的肥胖程度、喂養(yǎng)方式與飲食結(jié)構(gòu)及其母親懷孕和哺乳期飲食與運動狀況進行回顧性調(diào)查和長期隨訪觀察，收集被研究兒童、青少年的血液標(biāo)本和肝臟超聲檢查結(jié)果，分析母親和家庭因素以及嬰幼兒時期飲食運動等環(huán)境因素與兒童、青少年高脂血癥和NAFLD的發(fā)生及發(fā)展的關(guān)系，并探討其易感基因和表觀遺傳改變；4）遺傳、環(huán)境因素與NAFLD和高脂血癥發(fā)病相互作用并建立數(shù)學(xué)模型：分析隊列人群營養(yǎng)、運動狀況的背景資料，尤其是脂（飽
7、和/單不飽和/多不飽和脂肪酸、甘油三酯、膽固醇）攝入，以及其構(gòu)成比例（飽和/不飽和脂肪酸，單不飽和/多不飽和，w3/w6脂肪酸的比例），不同數(shù)量與類型的糖（葡萄糖、果糖等）等含量；動態(tài)監(jiān)測患者的血脂變化；調(diào)查職業(yè)、鍛煉、睡眠、進食規(guī)律等生活方式因素，結(jié)合上述遺傳研究的資料，評價遺傳變異與環(huán)境因素及其交互作用對NAFLD和高脂血癥發(fā)生、發(fā)展的影響；采用CART、MARS、MDR、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、隨機森林等模型，構(gòu)建遺傳因素及環(huán)境因素誘導(dǎo)NAFLD和高脂血癥及其不同轉(zhuǎn)歸的預(yù)測模型。2．營養(yǎng)、生活方式(運動)與脂肪肝和高脂血癥發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系本課題將利用前期已建立的人群隊
