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1、藥物性肝損傷drug-inducedliverinjury藥物性肝損傷是指由藥物本身及/或其代謝產物引起的肝臟損害。ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、ALP和TBIL同時升高且其中至少有一項升高至正常值上限2倍以上。定義流行病學國外報道藥物性肝損傷：1、占整個藥物不良反應的10％～15％。2、占成人肝病的10%。3、占暴發(fā)性肝衰竭的10％～25％。病因上市應用的1100種以上的藥物有潛在的肝毒性，很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥有導致肝損傷的可能。臨床上引起藥物性肝損傷常見的藥物有抗結核藥物、抗生素、激素及相關藥物、抗腫瘤藥物、中樞神經系統用藥以及中
2、草藥。由中草藥引起的肝損害呈逐年上升趨勢，占所有藥物性肝損傷的20％～30％。發(fā)病機制1、藥物本身及其毒性代謝產物引起的中毒性肝損傷。2、藥物代謝產物改變肝細胞蛋白質形成新抗原，啟動機體細胞或/和體液免疫，引起免疫介導肝損傷。3、不同年齡、性別、妊娠、營養(yǎng)狀態(tài)以及遺傳因素使機體對不同藥物的敏感性不同。4、長期飲酒以及肝內外疾病的存在是增加藥物性肝損傷發(fā)病的危險因素。蛋白質組學在肝損傷機制研究中的應用分析與肝損傷有關的蛋白，尋找用于肝損傷診斷和防治的生物標志物目前，蛋白質組學技術已應用于現有已知的幾乎各種類型的肝損傷機制的研究中。從查閱到的文獻的數量來看，目前蛋白質組學
3、在肝損傷本質研究中的應用以DILI為主，其次為CCl4肝損傷。蛋白質組學在藥源性肝損傷研究中的應用實例：VanSwelm等將對乙酰氨基酚(PAPA)以0～350mg/kgip小鼠，收集給藥24h內尿液，采集24h時血樣.PAPA劑量達到275mg/kg及其以上時，血漿丙氨酸轉氨酶(ALT)顯著升高(P＜0.0001)，肝小葉中心壞死;進一步基于蛋白質組學技術對采集的尿液進行分析后發(fā)現，PAPA引起了超氧化物歧化酶(SOD1)、碳酸酐酶(CA3)和鈣調蛋白(CaM)3種新型蛋白表達的顯著升高，表明尿SOD1，CA3，CaM可作為PAPA致DILI的新型生物標志物。實例2
4、Wang等將小鼠灌胃給藥吡咯里西啶類生物堿isoline，通過血清生化指標檢測和病理切片觀察isoline的急性肝損傷，抽提肝組織蛋白做雙向凝膠電泳(2-DE)分析差異表達蛋白，進而通過基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜（MALDI-TOF-MS）技術鑒定，差異表達蛋白，結果顯示，isoline110mg/kg引起了小鼠血清ALT，天冬氨酸轉氨酶(AST)顯著升高和肝組織病理性損傷，表明isoline引起了DILI;利用蛋白質組學技術對小鼠肝組織樣品分析后發(fā)現并鑒定了13個差異表達蛋白點，并證實其中有9個蛋白參與了isoline致小鼠DILI的氧化應激性損傷過程或肝細胞
5、內能量代謝過程。研究現狀及策略1.廣度與深度：研究標本多集中在血清，肝臟標本；各種標志物描述性展示應一步通過對其他組織(或尿、膽汁、線粒體等)蛋白質組生物標志物的研究，拓寬蛋白質組學在肝損傷本質研究中應用的廣度;在此基礎上，進一步考察多個生物標志物之間的相互作用如何關聯，從而增強蛋白質組學在肝損傷本質研究中應用的深度。2.加強蛋白質組學在藥物保肝本質研究中的應用力度目前，蛋白質組學技術在藥物保肝本質的研究中已有應用，如薯蕷皂苷對CCl4大鼠肝損傷保護機制;五味子乙素保肝本質探討等。下階段應加強蛋白質組學技術在藥物保肝本質研究中的應用力度?？梢韵葟漠斍肮J的保肝藥物著手
6、，探討其蛋白質組機制;在此基礎上，開展不為人熟知的保肝藥物的蛋白質組機制，最終全面揭示保肝藥物的蛋白質組本質，從而為保肝藥物的科學應用提供更深入更全面的科學依據。中毒性肝損傷免疫介導性肝損傷有可預見性不可預見性呈劑量依賴無明顯劑量相關性動物實驗可以復制動物實驗不可以復制發(fā)生率高發(fā)生率低病程長病程短藥物性肝損傷的機制DILI發(fā)生的一般機制1.藥物自身性質（毒性）2.個體的易感性---根據藥物的初始損害分類,一般分為固有肝毒性和異質肝毒，后者再分為過敏性肝毒性和非過敏肝毒性。三步損傷模型2009年,Russmann等提出1.初始損傷包括直接細胞應激。直接抑制線粒體和(或)
7、特定的免疫反應；2.初始損傷可導致線粒體通透性轉換(mitochandrialperabilitytransition,MPT)的發(fā)生;3.MPT依賴于ATP的獲得性導致細胞壞死或凋亡.1.細胞毒性的初始機制包括:直接細胞應激,直接線粒體損傷和特異性免疫反應.(氧化應激，谷胱甘肽耗竭，介導特異性免疫反應，等等）不同的肝毒性通常與它們損傷的初始機制的具體模式相關。一個簡單的藥物可能有幾個初始的損傷機制。這些初始的特異損傷機制作為/上游事件(upstreamevent),接下來,他們會導致由先天免疫系統參與的非特異的/下游事件(downstreameve
