藥物性肝損傷

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1、藥物性肝損傷(drug-inducedliverinjury，DILI)，是指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性，或人體對(duì)藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過(guò)敏或代謝特異質(zhì)反應(yīng)，而導(dǎo)致的肝臟損傷，是肝生化異常的常見(jiàn)原因之一。DILI約占藥物不良反應(yīng)的6%，是藥物上市后被撤回的最常見(jiàn)原因。推算年發(fā)病率約19/10萬(wàn)，發(fā)病率男、女相似，但隨著年齡增長(zhǎng)顯著增加。藥物性肝病占社區(qū)急性肝炎或黃疸患者的5%，是急性肝功能衰竭的主要原因(在美國(guó)占50%以上，其中36%為非甾體類消炎藥，特別是對(duì)乙酰氨基酚)，DILI是不明原因肝損傷的常見(jiàn)原因，尤其是50歲以上患者。DI

2、LI可區(qū)分為可預(yù)測(cè)性和不可預(yù)測(cè)性兩種，前者主要是藥物的直接毒性作用所致。近年來(lái)，由于對(duì)新藥的篩選越來(lái)越嚴(yán)格、對(duì)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)更加嚴(yán)密，除非藥物有特異作用且評(píng)價(jià)效益與風(fēng)險(xiǎn)時(shí)前者明顯地占上風(fēng)，否則不能上市，因此臨床上直接肝細(xì)胞毒性藥物引起肝損傷的比例下降。大多數(shù)（＞95%）藥物性肝損傷系不可預(yù)測(cè)性，其發(fā)生機(jī)制又可以分為：代謝特異質(zhì)(metabolicidiosyncrasy)和過(guò)敏特異體質(zhì)(hypersensitiveidiosyncrasy)兩類，其特征如表1。免疫特異質(zhì)肝損傷機(jī)制過(guò)敏即免疫機(jī)制介導(dǎo)的肝損害有以下特點(diǎn)：(1)不可預(yù)測(cè)性；(2)僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），

3、或有家族集聚現(xiàn)象；(3)與用藥劑量和療程無(wú)關(guān)；(4)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無(wú)法復(fù)制；(5)具有免疫異常的指征；(6)可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。免疫介導(dǎo)相關(guān)的藥物性肝損的通常臨床依據(jù)為：（1）使用過(guò)某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等肝外表現(xiàn)；（2）血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性細(xì)胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽(yáng)性、非器官特異性的自身抗體陽(yáng)性（藥物相關(guān)的自身抗體）；（3）肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)、肉芽腫形成等。在這類肝損中，通常藥物中間代謝物通過(guò)抗原提呈細(xì)胞（樹(shù)突狀細(xì)胞）作用，經(jīng)I型組織相容性抗原激活特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。另一途經(jīng)為中間代謝的產(chǎn)物，與細(xì)胞內(nèi)蛋白分子結(jié)合，通過(guò)抗

4、原提呈細(xì)胞作用，經(jīng)Ⅱ型組織相容性原原作用于B細(xì)胞，產(chǎn)生抗加合物抗體，經(jīng)抗體/補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒介導(dǎo)導(dǎo)肝細(xì)胞損傷。細(xì)胞色素P450的遺傳多態(tài)性細(xì)胞色素酶P450系由一群基因超家族編碼酶蛋白組成。CYP450超家族可分為家族、亞家族和酶?jìng)€(gè)體3級(jí)。根據(jù)酶蛋白一級(jí)結(jié)構(gòu)中氨基酸順序的同源程度區(qū)分，同源性≥40%者歸入不同家族，用阿拉伯?dāng)?shù)字表示，如CYP1。每一家族進(jìn)一步被區(qū)分為亞家族。在哺乳動(dòng)物的亞家族中同源性＞55%者劃入同一亞家族，用大寫英文字母表示，如CYP1A。最后根據(jù)同一亞家族各個(gè)酶被鑒定的先后順序再用阿拉伯?dāng)?shù)字編序，如CYP1A1。再以*1表示野生型，*2以后表示變異型的變種，

5、如CYP1A1*2。CYP的遺傳多態(tài)性如表2所示。胰島素增敏劑曲格列酮（trogitazone）在臨床試驗(yàn)2510名患者中，ALT＞3ULN發(fā)生率為1.9%，安慰劑組為0.6%治療組12例ALT≥10ULN，5例≥20ULN，而安慰劑組為0，已為上市后提供了可預(yù)測(cè)的不良事件，上市后引起89例ALF,65人死亡。曲格列酮肝損中，CYP2C19*2等位基因變異占46%，后又發(fā)現(xiàn)這些患者Ⅱ相代謝酶谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）也存在遺傳多態(tài)性。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)了內(nèi)部免疫途徑可促成肝細(xì)胞損傷，非折疊蛋白聚集所導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）是肝臟疾病發(fā)生的重要因素，但ERS促成

6、肝細(xì)胞死亡的機(jī)制，目前仍未闡明。刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白干擾素基因刺激因子（STING）可以磷酸化干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF-3），啟動(dòng)肝細(xì)胞的凋亡進(jìn)程。線粒體損傷Kaplwitz認(rèn)為DILI發(fā)病機(jī)制的3個(gè)主要連續(xù)步驟為：（1）藥物及其代謝產(chǎn)物首先引起直接細(xì)胞應(yīng)激（內(nèi)源性途徑）；（2）觸發(fā)免疫反應(yīng)（外源性途徑）包括環(huán)境因素（免疫致敏、炎癥、氧化應(yīng)激、GSH耗竭等）和基因因素（HLA、藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等）；（3）線粒體損傷或功能障礙，線粒體通透性改變，造成肝細(xì)胞的炎癥、損傷，觸發(fā)細(xì)胞凋亡或壞死。RousselUclaf因果關(guān)系評(píng)價(jià)法（theRousselUclafCausalityA

7、ssessmentMethod，RUCAM）即Dana量表，自1993年問(wèn)世以來(lái)，不論是在出版的文獻(xiàn)中，還是在對(duì)有引起肝損傷可能的藥物進(jìn)行調(diào)控決策方面，已廣泛用于評(píng)估DILI形成的因果關(guān)系。RUCAM的準(zhǔn)確性、可重復(fù)性及觀察者自身的變異性（intra-observervariability）曾接受過(guò)評(píng)估，顯示其運(yùn)用適度良好。DILI根據(jù)病程長(zhǎng)短可分為急性、亞急性和慢性的肝臟損傷，肝臟損傷的類型可表現(xiàn)為目前已知的所有的肝損傷類型，。多數(shù)情況下，DILI呈急性或亞急性發(fā)病，但在有些情況下則表現(xiàn)為