螺內(nèi)酯在腎臟病中的應(yīng)用

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1、螺內(nèi)酯在腎臟病中的應(yīng)用吳小冬1.螺內(nèi)酯的利尿作用2.腎臟病中RAAS的作用3.醛固酮脫逸現(xiàn)象4.螺內(nèi)酯的臨床作用機(jī)制5.螺內(nèi)酯的臨床應(yīng)用1.螺內(nèi)酯的利尿作用螺內(nèi)酯為醛固酮的競爭性抑制劑，作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，阻斷Na+-K＋和Na+-H+交換，結(jié)果Na+、CI-和水排泄增多，K＋、Mg2＋和H+排泄減少,對Ca2＋和P3-的作用不定。利尿作用較弱。主要經(jīng)口服吸收，生物利用度大于90％,血漿蛋白結(jié)合率在90％以上,進(jìn)入體內(nèi)后80％由肝臟迅速代謝為有活性的坎利酮(canrenone),口服1日左右起效，2－3日達(dá)高峰，停藥后

2、作用仍可維持2－3日。主要經(jīng)從腎臟和膽道排泄。適應(yīng)癥：a.利尿作用。b.治療高血壓的輔助藥物。c.原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷和治療。d.低鉀血癥的預(yù)防與噻嗪類利尿藥合用，增強(qiáng)利尿效應(yīng)和預(yù)防低鉀血癥。不良反應(yīng)：①高鉀血癥最為多見,常以心律失常為首發(fā)表現(xiàn)；②胃腸道反應(yīng)。此外，尚有低鈉血癥,抗雄激素樣作用或?qū)ζ渌麅?nèi)分泌系統(tǒng)的影響,過敏反應(yīng),腫瘤等。2.腎臟病中RAAS的作用在腎臟局部存在著完整獨(dú)立的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）,與組織炎癥、纖維化的形成有密切關(guān)系。AngⅡ可促進(jìn)醛固酮（Ald）的大量生成。醛固酮由腎上腺

3、皮質(zhì)球狀帶分泌，醛固酮的經(jīng)典生理效應(yīng)是與特異性地表達(dá)于腎臟遠(yuǎn)曲小管及集合管的上皮細(xì)胞上的醛固酮受體結(jié)合，參與鈉重吸收及氫、鉀排泄，從而調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運(yùn)和水鈉平衡。此外，心臟、血管、大腦等均可合成醛固酮，而醛固酮受體也廣泛存在于大腦、血管、心臟等器官的非上皮組織，醛固酮與非上皮組織的醛固酮受體結(jié)合，在介導(dǎo)靶器官炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞外基質(zhì)合成及靶器官纖維化中起著重要作用。醛固酮尚可直接作用于腎固有細(xì)胞，醛固酮與腎小球系膜細(xì)胞醛固酮受體結(jié)合，誘導(dǎo)系膜細(xì)胞纖維連接蛋白(FN)及轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等表達(dá)。而TGF-β是組

4、織纖維化中最重要的致炎癥因子。醛固酮還可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性增加、上調(diào)乙酰膽堿酯酶(ACE)基因的表達(dá)。醛固酮可以通過上調(diào)AngⅡ1型受體的敏感性而增加腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力。因此，腎臟的炎性損傷以及TGF-β等炎癥因子的釋放可促使腎固有的成纖維細(xì)胞、炎性的腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞（如MsC）等亦可轉(zhuǎn)分化肌成纖維細(xì)胞。在RAAS中AngⅡ的激活，亦可引起一系列的生物學(xué)效應(yīng)：如參與巨噬細(xì)胞滲出、血管收縮,內(nèi)皮功能障礙,血小板激活；刺激1型纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的表達(dá)；促進(jìn)血小板源性生長因子(PDGF)、TNF-α、血管細(xì)胞粘

5、附分子-1（VCAM-1）、NF-κB、成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）和TGF-β等炎癥因子的激活表達(dá)；促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)?？偠灾?，在腎臟病中AngⅡ與醛固酮共同作用，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、ECM聚集、抑制ECM降解，最終導(dǎo)致間質(zhì)纖維化和腎小球硬化。一項(xiàng)針對原發(fā)性醛固酮增多癥的臨床薈萃分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性醛固酮增多癥患者易并發(fā)糖耐量異?；駾M，除了低鉀血癥導(dǎo)致的胰島素分泌受損和胰島素敏感性下降外，過高的醛固酮血癥對胰島素作用所產(chǎn)生的直接效應(yīng)可能是最主要的因素。因此認(rèn)為，醛固酮可能參與了DM的發(fā)生。3.醛固酮脫逸現(xiàn)象在心臟病、腎臟病

6、等多種疾病中已證實(shí)，ACEI與ARB阻斷AngⅡ作用后,醛固酮（Ald）減少是暫時(shí)的。單用大劑量ACEI或ARB并不能完全抑制腎RAAS，且應(yīng)用ACEI或ARB一段時(shí)間后有高達(dá)40％的患者出現(xiàn)“醛固酮脫逸”，即治療后一個(gè)月血漿Ald明顯下降,治療后3-6月,反而超過基礎(chǔ)水平?！叭┕掏撘荨爆F(xiàn)象的發(fā)生導(dǎo)致其靶器官保護(hù)效應(yīng)逐漸消失，而此效應(yīng)在加用醛固酮受體拈抗劑后又可再次出現(xiàn)。醛固酮脫逸現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制臨床研究證實(shí)長期使用ACEI時(shí)，由于通過非緊張素介導(dǎo)的替代途徑(例如糜酶)被激活，AngⅡ和醛固酮水平有恢復(fù)至治療前的趨勢．即“

7、醛固酮脫逸現(xiàn)象”。長期應(yīng)用AT-1拮抗劑存在“Ald脫逸”現(xiàn)象，其原因推測與下列因素有關(guān)(1)有多種因素可以引起Ald分泌，如高鉀、低鈉、糖皮質(zhì)激素、心鈉素、兒茶酚胺等。(2)AT-1拮抗劑劑量不足，抑制AngⅡ和Ald不充分。醛固酮脫逸現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制(3)Naruse等報(bào)道，長期應(yīng)用AT-1拮抗劑，AT-1受體被阻滯，但血漿中升高的AngⅡ通過AT-2受體刺激Ald分泌。(4)研究表明，在心肌重塑中，Ald參與了心肌纖維化和心肌肥厚的發(fā)病過程，它既可受AngⅡ調(diào)節(jié)，又不依賴于AngⅡ的調(diào)節(jié)，且與本身的升壓效應(yīng)無關(guān)。4.螺

8、內(nèi)酯的臨床作用機(jī)制螺內(nèi)酯通過利尿作用，減輕鈉水負(fù)荷，從而通過血流動(dòng)力學(xué)的作用減輕高壓對腎臟的損傷。更多實(shí)驗(yàn)證明，低劑量螺內(nèi)酯（20mg/d）通過非血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)制而延緩腎臟的纖維化，且此作用并不隨劑量的增大而增強(qiáng)，在該劑量范圍內(nèi)并不影響體內(nèi)電解質(zhì)水平。相反有實(shí)驗(yàn)表明大劑量螺內(nèi)酯可以加重高血壓腎臟纖維化，