egfr基因靶向治療課件

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1、EGFR基因靶向治療主要內(nèi)容一、EGFR蛋白的正常結(jié)構(gòu)與功能二、EGFR在腫瘤中的變異三、針對EGFR進(jìn)行腫瘤靶向治療的的藥物四、EGFR靶向治療當(dāng)中產(chǎn)生的耐藥問題五、檢測EGFR基因變異的臨床診斷一、EGFR蛋白的正常結(jié)構(gòu)與功能表皮生長因子受體（Epidermalgrowthfactorreceptor），簡稱為EGFR、ErbB-1或HER1。是ErbB受體家族家族的成員之一。erbB家族為受體酪氨酸激酶，是一類具有跨膜結(jié)構(gòu)的酶蛋白，包括HER1/EGFR/erbB-1、HER2/erbB-2、HER3/erbB-3、HER4/erbB-4四個成員。由于EGFR的酪氨酸激酶活性，可以調(diào)節(jié)細(xì)

2、胞的生長、增殖，分化，遷移，并且與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。EGFR是一種跨膜蛋白，由三個部分組成：①細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域：是配體的結(jié)合位點(diǎn)；②單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)；③細(xì)胞質(zhì)部分：有自磷酸化位點(diǎn)、和酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性結(jié)構(gòu)域。受體激活：當(dāng)EGF同受體細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合后，受體被激活，導(dǎo)致兩個EGF受體單體形成二聚體，使酪氨酸自我磷酸化，激活細(xì)胞質(zhì)部分的酪氨酸激酶。配體：表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子α(TGFα)、雙向調(diào)節(jié)蛋白(AR)、β-細(xì)胞素(BTC)、肝素結(jié)合EGF樣生長因子(HB-EGF)、表皮調(diào)節(jié)素(EPR)等。信號通路激活：二聚體自磷酸化之后酪氨酸激酶活性增強(qiáng)，下游信號通路的蛋

3、白質(zhì)可與EGFR上磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)結(jié)合，分別引起細(xì)胞內(nèi)不同的信號應(yīng)答，從而引起一系列生物效應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖，分化，遷移，與腫瘤的發(fā)生。主要激活的信號通路有：JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS信號通路。EGFR失活：膜表面沒有與配體結(jié)合的EGFR單體，可被內(nèi)吞至細(xì)胞內(nèi)部，被內(nèi)吞的EGFR一部分被細(xì)胞降解，一部分重新回到細(xì)胞膜上。細(xì)胞膜上EGFR的半衰期為30分鐘。二、EGFR在腫瘤中的變異EGFR在腫瘤細(xì)胞中的變異：數(shù)量變異結(jié)構(gòu)變異數(shù)量變異：正常情況下，一個細(xì)胞上會有4*10^4~1*10^5個EGFR分子。腫瘤細(xì)胞中，可觀察到每個細(xì)胞有2*10^6個EGFR分子。在許多腫瘤細(xì)

4、胞中，都有EGFR異常高表達(dá)現(xiàn)象。當(dāng)細(xì)胞膜上有高濃度的EGFR單體時，EFGR分子可在沒有配體的情況下自行聚合形成二聚體，并且二聚體可自我激活，激活下游的信號通路?；蜃儺悾篍FGR基因位于第七號染色體的短臂上。EGFR的酪氨酸激酶活性位點(diǎn)，主要是位于第18號外顯子到第24號外顯子之間。此區(qū)域的突變會影響EGFR的酪氨酸激酶活性?；蜃儺悾?5%是第19號外顯子缺失變異；40%是發(fā)生在第21號外顯子上的L858R變異（第858號氨基酸殘基由亮氨酸變成了精氨酸）；變異的EGFR不需要與配體結(jié)合就擁有了持續(xù)的酪氨酸酶活性。三、針對EGFR進(jìn)行腫瘤靶向治療的的藥物特異性針對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行靶向治療，可以

5、從分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為。靶向治療具有靶向性強(qiáng)、特異性高和毒副作用低等特點(diǎn)，并能增強(qiáng)放、化療療效，代表著腫瘤治療領(lǐng)域的最新發(fā)展方向。單克隆抗體(Mab)：西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?；阿法替尼；塔格瑞斯。副作用：皮疹、瘙癢、腹瀉、腸道潰瘍。單克隆抗體：抗體可特異性地識別EFGR，阻斷了配體與EGFR的結(jié)合，從而阻斷了配體對EGFR的激活作用，抑制了EGFR的酪氨酸激酶活性。同時還可促進(jìn)EGFR的內(nèi)吞機(jī)制，減少膜表面的EGFR數(shù)量。對野生型、變異型EGFR均有效。西妥昔單抗（Cetuximab，商品名愛必妥、爾必得舒、艾

6、比特思）。是第一個FDA批準(zhǔn)抗EGFR的單抗藥。由德國默克里昂公司出品。是一種人/鼠嵌合單克隆抗體?？捎糜谥委熮D(zhuǎn)移型結(jié)腸直腸癌和頭頸部腫瘤。帕尼單抗（Panitumumab，商品名Vectibix）是第一個完全人源化單克隆抗體與EGFR具有高親和性，用于治療化療失敗后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。尼妥珠單抗（Nimotuzomab，商品名泰欣生）是我國第一個用于治療惡性腫瘤的功能性單抗藥物，用于與放療聯(lián)合治療EGFR)表達(dá)陽性的III/IV期鼻咽癌。酪氨酸激酶抑制劑TKI：TKI與ATP競爭EGFR的酪氨酸酶活性中心，阻止酪氨酸激酶活性的激活，從而抑制EGFR對下游信號通路的激活作用。易瑞沙（Iressa，

7、通用名Gefitinib）EGFR的可逆抑制劑，用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌，尤其化療失敗后的非小細(xì)胞肺腺癌。阿斯利康公司易瑞沙/印度易瑞沙第一代TKI類藥物對19號外顯子缺失變異和L858R變異（第858號氨基酸殘基由亮氨酸變成了精氨酸）的EGFR療效更為顯著。塔格瑞斯（Tagrisso）由FDA2015年11月批準(zhǔn)上市的第三代TKI類靶向藥物。由阿斯利康研發(fā)。對于有T790M耐藥突變的EGFR有很