自噬現(xiàn)象及其分子機(jī)制

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1、自噬現(xiàn)象及其分子機(jī)制的研究進(jìn)展發(fā)表時間：2011-6-2??來源：《中外健康文摘》2011年第8期??作者：劉杉珊李薇[導(dǎo)讀]?自噬是真核細(xì)胞特有的普遍生命現(xiàn)象，在維持細(xì)胞自我穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)細(xì)胞生存方面起重要作用。劉杉珊?李薇（吉林大學(xué)第一醫(yī)院血液腫瘤中心?吉林長春?130021）?【中圖分類號】R329【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1672-5085(2011)8-0448-04???【摘要】自噬是真核細(xì)胞特有的普遍生命現(xiàn)象，在維持細(xì)胞自我穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)細(xì)胞生存方面起重要作用，廣泛參與多種生理和病理過程。自噬與細(xì)胞衛(wèi)士p53的關(guān)系密切，目前已成為腫瘤研究中的一個新熱點(diǎn)。

2、本文對自噬的概念、生物學(xué)特性、自噬過程及其信號調(diào)控、以及與p53的關(guān)系作以概述，同時簡要概述了目前自噬的研究方法和檢測方法并提出問題和展望，為進(jìn)一步研究自噬奠定基礎(chǔ)。???【關(guān)鍵詞】?自噬?分子機(jī)制?p53???近年來，自噬作為II型程序性細(xì)胞死亡，越來越成為除凋亡之外備受關(guān)注和研究的領(lǐng)域。目前自噬不僅被證實(shí)是一種細(xì)胞自我死亡的方式，同時也是一種細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制，在腫瘤、老化和神經(jīng)退化等細(xì)胞增殖和死亡紊亂疾病中發(fā)揮著重要的作用。因此通過對自噬的發(fā)生過程、分子機(jī)制、信號調(diào)控、及與細(xì)胞衛(wèi)士P53之間關(guān)系的總結(jié)，為進(jìn)一步研究其機(jī)制調(diào)控和臨床應(yīng)用奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。???

3、1?自噬的概念???自噬又稱為II型程序性細(xì)胞死亡(typeIIprogramedcelldeath)是以胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)雙層膜結(jié)構(gòu)包裹長壽命蛋白和細(xì)胞器的自噬體為特征的細(xì)胞“自我消化”的一系列生化過程。正常細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)主要有兩種降解途徑，一種通過蛋白酶體被降解，另一種是通過自噬作用。自噬主要降解細(xì)胞質(zhì)的長壽命蛋白和一些細(xì)胞器的降解，這種降解有助于細(xì)胞內(nèi)組分和細(xì)胞器的正常更新，而蛋白酶體主要降解胞內(nèi)的短壽命蛋白[1]。???根據(jù)細(xì)胞內(nèi)底物運(yùn)送到溶酶體腔方式的不同，哺乳動物細(xì)胞可分為3種主要方式：大自噬(macroautophagy)、小自噬(microautophag

4、y)和分子伴侶介導(dǎo)自噬(chaperone—mediatedautophagy,CMA)。無論大自噬還是小自噬都可以選擇性和非選擇性吞噬大的物質(zhì)，CMA為胞漿內(nèi)蛋白結(jié)合到分子伴侶后轉(zhuǎn)運(yùn)到酶體腔中，被溶體酶消化。由于目前對大自噬及其在疾病發(fā)生的作用的研究日益增多，所以本綜述著重介紹大自噬。????2?自噬的誘導(dǎo)???當(dāng)細(xì)胞受到饑餓、高溫、低氧及荷爾蒙等外界刺激,或細(xì)胞器的損壞、突變蛋白的積聚及微生物的侵襲等應(yīng)激時,可引起細(xì)胞自噬的發(fā)生。雷帕霉素靶點(diǎn)TOR蛋白激酶(targetofrapamycin)作為細(xì)胞中氨基酸、ATP和激素的感受器,是調(diào)控細(xì)胞生長的關(guān)鍵因子之

5、一,其是細(xì)胞氮水平的負(fù)調(diào)節(jié)劑，參與自噬反應(yīng)的調(diào)節(jié)[3]。研究表明,TOR對自噬反應(yīng)的調(diào)節(jié)與細(xì)胞的營養(yǎng)條件有關(guān),當(dāng)營養(yǎng)充足時,細(xì)胞中TOR被激活而抑制自噬，而當(dāng)細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)時,TOR被抑制而促進(jìn)自噬。在哺乳動物細(xì)胞中又有Tor蛋白，同時Tor蛋白也隨著周圍環(huán)境的改變來調(diào)節(jié)自噬但是調(diào)節(jié)機(jī)制要較酵母細(xì)胞復(fù)雜。在哺乳動物細(xì)胞中mTor的上游負(fù)調(diào)節(jié)有I型PI3K激酶，PDK1和AKt/PKB,而PTEN能拮抗PI3K而促進(jìn)自噬。同時伴隨著自噬的發(fā)生。TOR的失活引起Atg結(jié)構(gòu)的改變,如Atg13p部分去磷酸化,在營養(yǎng)充足時Atg13可高度磷酸化而不易于Atg1激酶結(jié)合

6、從而抑制自噬發(fā)生。相反，在細(xì)胞處饑餓狀態(tài)時Atg13可很快與Atg1結(jié)合，從而增加自噬。同時mTor可增強(qiáng)與Atg17p和Atg1p之間的相互作用,從而調(diào)節(jié)其激酶活性。????3?自噬過程???自噬其發(fā)生過程大致分為3個階段：(1)在饑餓、氧化應(yīng)激損傷等情況下，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的非核糖體區(qū)域、高爾基體等來源的自噬體膜脫落形成杯狀分隔膜，包繞在被降解物（如蛋白質(zhì)降解產(chǎn)物，細(xì)胞器和核糖體等）周圍[3,4]；(2)分隔膜逐漸延伸，將要被降解的胞漿成分完全包繞形成雙層膜自噬體；(3)自噬體通過細(xì)胞骨架微管系統(tǒng)運(yùn)輸至溶酶體，與之融合形成自噬溶酶體并降解其內(nèi)成分，自噬體膜脫落再循

7、環(huán)利用。因此自噬可被視為細(xì)胞的“回收工廠”，其不僅促進(jìn)能量的利用同時轉(zhuǎn)運(yùn)無功能的蛋白和細(xì)胞器。而調(diào)節(jié)這個復(fù)雜的過程的分子水平有五個關(guān)鍵階段[5]:（1）形成吞噬泡（2）Atg5-12復(fù)合物與Atg16L并且多聚化（3）LC3形成并且插入吞噬泡膜（4）包繞預(yù)被降解物（5）自噬體與溶酶體融合。???3.1吞噬泡的形成???酵母細(xì)胞的吞噬泡膜形成于PAS，而哺乳動物細(xì)胞吞噬泡膜來其于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)[6,7]，高爾基體[3,8,9]等，甚至可能在嚴(yán)密調(diào)控下來源于細(xì)胞核[10]。酵母細(xì)胞形成吞噬泡膜需要Atg1激酶與Atg13和Atg17復(fù)合物，該復(fù)合物可能通過跨膜蛋白Atg9補(bǔ)

8、充脂質(zhì)而促進(jìn)吞噬泡膜的擴(kuò)