評價(jià)藥物通過血腦屏障方法現(xiàn)狀.doc

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1、評價(jià)藥物通過血腦屏障方法現(xiàn)狀【摘要】血腦屏障是腦屏障最重要的組成部分，維持著中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境的穩(wěn)定，但同時(shí)也限制了多數(shù)藥物進(jìn)入腦組織對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療作用。通過各種方法修飾藥物使之能夠進(jìn)入腦組織成為藥物學(xué)家的難題，而評價(jià)藥物通過血腦屏障也成為其中一個重要課題。本文按實(shí)驗(yàn)對象類型分為動物活體、離體腦組織、體外血腦屏障模型、數(shù)學(xué)模型四大類進(jìn)行綜評。【關(guān)鍵詞】血腦屏障；藥物評價(jià)；藥代動力學(xué)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元的正常功能活動需要其周圍的微環(huán)境保持一定的穩(wěn)定性，維持這種穩(wěn)定性的結(jié)構(gòu)稱腦屏障。按其形態(tài)，腦屏障分三類：血-腦屏障（bloodbrainbarrier

2、，BBB），血-腦脊液屏障（bloodcerebrospinalfluidbarrier），腦脊液-腦屏障（cerebrospinalfluidbrainbarrier）。其中，BBB為三者中最重要的組成部分。微觀上BBB分三層結(jié)構(gòu)，由內(nèi)向外依次為（1）腦和脊髓內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮，不同于外周毛細(xì)血管內(nèi)皮的是，腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間為緊密連接，細(xì)胞吞飲泡很少，細(xì)胞內(nèi)含有豐富的酶系統(tǒng)，其屏障作用分機(jī)械屏障和酶屏障[1]；（2）毛細(xì)血管基膜；（3）膠質(zhì)膜，即星形膠質(zhì)細(xì)胞足突?！　∥镔|(zhì)透過BBB主要有4條途徑：水溶性小分子直接經(jīng)細(xì)胞間隙擴(kuò)散；脂溶性分子的跨膜擴(kuò)散

3、；特異受體介導(dǎo)的胞飲作用；特異載體通道和酶系統(tǒng)的激活[2]?！　∷幬锿高^BBB的能力通常與藥物本身的相對分子質(zhì)量、脂溶性、荷電性、同血漿蛋白的結(jié)合能力以及特定的載體或受體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)有關(guān)。除水、電解質(zhì)以及部分大分子物質(zhì)可自由通過外，大多數(shù)能夠透過BBB的藥物（如左旋多巴、可待因等）則是通過載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)入腦的，其機(jī)制包括：易化擴(kuò)散、主動轉(zhuǎn)運(yùn)以及胞飲作用。親水性、大分子的藥物本身難以透過BBB，而一些親脂性、分子量適宜的藥物雖能透過血腦屏障，但易被血腦屏障上的P糖蛋白（Pgp）等外排泵轉(zhuǎn)運(yùn)出來，致腦內(nèi)有效藥物濃度低且作用時(shí)間短?！　∧壳皺z測藥物通過血腦屏障的方

4、法按其實(shí)驗(yàn)對象主要分為四大類：動物活體、離體腦組織、體外血腦屏障模型、數(shù)學(xué)模型?！　?通過對動物活體檢測以評價(jià)藥物通過血腦屏障　　1.1監(jiān)測腦脊液（cerebrospinalfluid，CSF）8電鏡顯示，神經(jīng)元除突觸接觸的部位是神經(jīng)元間的連接外，其他部分幾乎全被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍。神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的約數(shù)十納米的間隙中充滿著的細(xì)胞間液是神經(jīng)元直接生存的微環(huán)境。但限于目前的研究方法，對此微環(huán)境的認(rèn)識有限。在腦屏障的三個組成部分中，腦脊液-腦屏障最不完善，它可使CSF和腦內(nèi)神經(jīng)元的細(xì)胞外液互相交通?，F(xiàn)一般認(rèn)為物質(zhì)一旦從血液進(jìn)入CSF，便可自由擴(kuò)散進(jìn)入腦組

5、織，多年來一直以CSF的變化來反映腦內(nèi)神經(jīng)元生存環(huán)境，監(jiān)測CSF是篩查作用于腦組織的藥物的重要手段[3]。Wang等[4]對神經(jīng)外科手術(shù)后病人CSF中萬古霉素的濃度用高效液相色譜分析（highperformanceliquidchromatography，HPLC）進(jìn)行定量，結(jié)果提示CSF中萬古霉素可達(dá)治療濃度，可用于治療術(shù)后顱內(nèi)感染?！　?.2腦內(nèi)微透析法（brainmicrodialysismethod）是一種連續(xù)灌注并采集清醒動物特定腦區(qū)灌流液的一種新方法。此技術(shù)由于是經(jīng)置于腦內(nèi)的半透膜收集標(biāo)本，標(biāo)本基本不含大分子蛋白質(zhì)等物質(zhì)，可直接應(yīng)用于高效液相色

6、譜測定，主要用于測定腦內(nèi)細(xì)胞外液中神經(jīng)遞質(zhì)[5]。Denora[6]在大鼠經(jīng)腹腔注射多巴胺復(fù)合物后，用腦內(nèi)微透析技術(shù)對其腦皮質(zhì)多巴胺釋出定量監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)多巴胺釋出呈劑量依賴性升高?！　?.3藥物的放射性標(biāo)記法是以放射影像學(xué)方法來證實(shí)其通透血腦屏障。姚鵬等[7]對自制的磁性跨血腦屏障復(fù)合功能納米載體微粒進(jìn)行99Tc放射性同位素標(biāo)記，經(jīng)尾靜脈注射標(biāo)記過的磁性納米粒子，并將大鼠的頭部置于磁場下(1T)30min，然后通過單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像儀(singlephotonemissioncomputedtomography，SPECT)進(jìn)行觀察。SPECT示蹤

7、在大鼠腦部有放射性同位素锝存留。因游離態(tài)的锝不可能通過正常血腦屏障，故檢測結(jié)果表明該載體系統(tǒng)成功攜帶99Tc跨過正常大鼠血腦屏障到達(dá)腦部。另外，正電子發(fā)射斷層掃描（positronemissiontomography，PET）也被用于評定藥物是否可通過血腦屏障[8]?！　?.4在活體動物進(jìn)行藥代觀察也可間接證明藥物透過血腦屏障的能力達(dá)拉根是一種類似腦啡肽的物質(zhì)，具有中樞鎮(zhèn)痛作用，游離達(dá)拉根經(jīng)體循環(huán)給藥，無法過血腦屏障。Kreuter等[9]以小鼠彈尾試驗(yàn)檢驗(yàn)所制納米粒子攜達(dá)拉根過血腦屏障的能力。所用注射液由載有達(dá)拉根的聚氰基丙烯酸正丁酯（PBCA）納米粒子

8、分散液加入適量聚山梨酯80溫浴30min制成。高濃度實(shí)驗(yàn)組藥液能產(chǎn)