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1、第九章免疫缺陷動(dòng)物第一節(jié)免疫缺陷動(dòng)物的分類第二節(jié)免疫缺陷動(dòng)物的生物學(xué)特性第三節(jié)免疫缺陷動(dòng)物的應(yīng)用第一節(jié)免疫缺陷動(dòng)物的分類免疫缺陷動(dòng)物（immunodeficientanimal）:指由于先天性遺傳突變或用人工方法造成一種或多種免疫免疫系統(tǒng)組成成分缺陷的動(dòng)物。先天性免疫缺陷動(dòng)物：T淋巴細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物：裸小鼠（nudemice）、裸大鼠(nuderat)。B淋巴細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物：性連鎖免疫缺陷小鼠（CBA/N）。NK淋巴細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物：Beige小鼠。聯(lián)合免疫缺陷動(dòng)物：嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠(SCIDmice)、蟲蛙小鼠(motheatenm
2、ice)。其它免疫缺陷動(dòng)物：顯性半肢畸形小鼠(dominanthemimeliamice)。獲得性免疫缺陷動(dòng)物：小鼠AIDS模型：SCID小鼠AIDS模型、AIDS的轉(zhuǎn)基因小鼠。猴AIDS模型：反轉(zhuǎn)錄病毒誘發(fā)、SIV誘發(fā)。有蹄動(dòng)物慢病毒感染。黑猩猩HIV感染。第二節(jié)免疫缺陷動(dòng)物的生物學(xué)特性T淋巴細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物：1.裸小鼠（nudemice）：即先天性無(wú)胸腺裸小鼠，由11號(hào)染色體上nu隱性基因突變導(dǎo)致。該基因已回交到不同品系，包括：NIH-nu/nu、BALB/c-nu/nu、C3H-nu/nu、C57BL/6-nu/nu。被毛生長(zhǎng)異常，呈
3、裸體外表。無(wú)胸腺，僅有胸腺殘跡或異常胸腺上皮，不能使T-cell正常分化，導(dǎo)致細(xì)胞免疫力低下。幼齡鼠有殘存的未分化的上皮細(xì)胞。B細(xì)胞功能正常，NK細(xì)胞活力增強(qiáng)。繁育能力差，乳腺發(fā)育缺損，以雄性純合子與雌性雜合子繁育。T細(xì)胞缺陷可通過(guò)移植成熟T細(xì)胞、胸腺細(xì)胞或正常胸腺上皮得到校正。2.裸大鼠(nuderat)：基因符號(hào)為rnu，一般特征似裸小鼠。發(fā)育遲緩，體重為正常大鼠的70%。裸大鼠較裸小鼠對(duì)多種傳染病更敏感。比裸小鼠更強(qiáng)壯、壽命更長(zhǎng)。體型較大，對(duì)大范圍的外科手術(shù)方法較有利。B淋巴細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物：1.性連鎖免疫缺陷小鼠：起源于CBA/N，
4、毛色為野鼠色，B細(xì)胞功能缺乏，基因符號(hào)xid，位于X染色體。雌性純合子與雄性雜合子對(duì)胸腺非依賴性抗原（如葡聚糖、肺炎球菌脂多糖、DNA）沒(méi)有體液免疫。B細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞分裂素缺乏反應(yīng)，分泌IgM和IgG的B細(xì)胞減少，IgM和IgG含量降低，但T細(xì)胞功能正常。移植正常鼠骨髓到xid宿主，B細(xì)胞缺損可以恢復(fù)。該小鼠用于研究B細(xì)胞的發(fā)生、功能、異質(zhì)性。NK淋巴細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物：1.Bg/bg小鼠(beigemice)：NK細(xì)胞功能缺陷突變小鼠，bg是13號(hào)染色體上的隱性基因。由于細(xì)胞溶解作用的識(shí)別過(guò)程受損，導(dǎo)致NK細(xì)胞功能缺乏。純合bg基因還損傷細(xì)胞
5、毒T細(xì)胞功能，降低粒細(xì)胞趨化性和殺菌活性，延遲巨噬細(xì)胞抗腫瘤殺傷作用。影響溶酶體發(fā)生，導(dǎo)致溶酶體膜缺損，溶酶體增大。溶酶體功能缺陷導(dǎo)致bg小鼠對(duì)化膿性細(xì)菌敏感，必須飼養(yǎng)于SPF環(huán)境中?？捎糜谘芯可厝狈σ赘行栽龈呔C合征。聯(lián)合免疫缺陷動(dòng)物：1.嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠(SCIDmice)：1983年由美國(guó)Foxchase癌癥中心于C.B-17Icr近交系中發(fā)現(xiàn)，突變基因scid位于16號(hào)染色體。該突變基因造成編碼Ig重鏈和TCR的基因重排異常，抑制B-cell和T-cell前體的正常分化。C.B-17Icr為攜帶來(lái)自C57BL/ka小鼠的免疫球蛋
6、白重鏈Igh-1b等位基因的BALB/cAnIcr的同源近交系。純合子血清中無(wú)免疫球蛋白，淋巴結(jié)、胸腺變小，缺乏體液、細(xì)胞免疫功能。飼養(yǎng)于SPF環(huán)境中。通過(guò)移植人免疫組織或免疫細(xì)胞，可使SCID小鼠具有人類部分免疫系統(tǒng)，稱為SCID-hu小鼠。2.蟲蛙小鼠(motheatenmice)：1965年發(fā)現(xiàn)于C57BL/6J的突變，突變基因me位于第6號(hào)染色體，壽命不超過(guò)8周。出生后2天內(nèi)出現(xiàn)皮膚膿腫，有嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷。對(duì)胸腺依賴和非依賴抗原均無(wú)反應(yīng)。對(duì)T、B細(xì)胞分裂素的增殖反應(yīng)嚴(yán)重受損。細(xì)胞毒細(xì)胞和NK細(xì)胞活性低。伴有自身免疫的傾向，免疫復(fù)合
7、物沉積于腎、肺、皮膚。C57BL/6J-me在1-2日齡表皮可見嗜中性白細(xì)胞集聚，表皮色素呈斑點(diǎn)狀，故稱蟲蛙小鼠。其它免疫缺陷動(dòng)物：1.顯性半肢畸形小鼠(dominanthemimeliamice)：Dh(dominanthemimelia)是顯性突變基因，位于1號(hào)染色體。出生后，后趾畸形即多趾或少趾。雜合子缺乏脾臟，泌尿、生殖、消化道和骨骼有一定程度畸形。純合子由于泌尿生殖系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)嚴(yán)重畸形，出生后很快死亡?；伟l(fā)生于早期胚胎的臟壁中胚層。脾臟缺乏導(dǎo)致體液免疫反應(yīng)一定程度損傷。第三節(jié)免疫缺陷動(dòng)物的應(yīng)用裸鼠在腫瘤學(xué)研究中的應(yīng)用1.人類腫
8、瘤的裸鼠移植人癌組織（手術(shù)標(biāo)本）移植：手術(shù)標(biāo)本移植成功率28.3%，其中復(fù)發(fā)性腫瘤50%，轉(zhuǎn)移性腫瘤38.5%，原發(fā)瘤20.5%。黑色素瘤和結(jié)腸癌移植成功率最高，乳腺和淋巴網(wǎng)狀內(nèi)
