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1、腫瘤轉移的分子生物學基礎前言腫瘤轉移是惡性腫瘤的生物學特征之一,嚴重影響腫瘤患者的治療和預后。一、腫瘤轉移的基本過程腫瘤轉移是多步驟、多因素的復雜過程,是多階梯瀑布過程。(一)原發(fā)瘤增殖和擴展增殖導致腫瘤內部壓力增加增殖只是腫瘤細胞轉移的基礎接觸抑制喪失(二)腫瘤血管的形成腫瘤超過1~2mm3時,新生血管形成是維持其生長所必需。宿主毛細血管網進入腫瘤組織。是血管生成刺激因子和抑制因子共同調控的結果。(三)腫瘤細胞脫落并進入基質惡性腫瘤細胞E-鈣粘連素(E-cadherin)表達降低。腫瘤細胞分離傾向與
2、細胞膜結構的變化和粘附力的下降有密切關系。癌細胞表面電荷發(fā)生改變、與鈣離子結合能力減弱以及橋粒發(fā)育不全也與之有關。癌細胞可以產生多種水解基質(ECM)的酶類。定向移動(migration):在癌細胞侵襲過程中起重要作用。(四)進入脈管系統(tǒng)腫瘤組織的血管與正常血管差異顯著。腫瘤血管為侵入基質的游離腫瘤細胞進入循環(huán)系統(tǒng)提供條件。(五)癌栓形成侵襲進入循環(huán)的癌細胞大部分死亡(脫巢凋亡)。轉移能力高的細胞在循環(huán)中相互聚集形成小的癌栓才能抵抗易損因素。(六)腫瘤細胞錨定黏附腫瘤細胞-血小板簇與靶器官內皮細胞的粘
3、附并錨定在內皮細胞表面。微小脈管對癌栓的截獲也是錨定粘附的方式。影響粘附的因素:碳氫類配子與選擇素透明質酸裂解酶受體CD44v與整合素(七)逸出循環(huán)系統(tǒng)腫瘤細胞誘導脈管基底膜的降解和穿透。腫瘤細胞穿透脈管后細胞外基質中的移行。(八)轉移后結局侵入靶器官的腫瘤細胞形成轉移瘤并進行性長大才真正完成了轉移。轉移后生長轉移之轉移轉移的休眠(黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的復發(fā))處于G0期,逃避機體殺傷作用;分裂和死亡處于動態(tài)平衡;腫瘤血管形成緩慢;正常的機體免疫功能狀態(tài)。二、腫瘤轉移的分子生物學基礎(一)基因調
4、控下的腫瘤轉移腫瘤轉移與促進基因和抑制基因之間表達失衡相關。不是所有的腫瘤都有轉移表型,同種腫瘤細胞不同個體轉移能力也不一樣。促進腫瘤轉移的基因與腫瘤轉移相關的基因有很多種,但還沒有嚴格意義上的轉移基因ras基因基本生物學特性效應蛋白:IV型膠原酶、組織蛋白酶和與細胞運動相關的細胞因子CD44v:腫瘤轉移促進基因CD44是廣泛分布跨膜糖蛋白分子,能與細胞外基質中透明質酸、血管內皮細胞的粘附。其正常功能是作為受體識別透明質酸(HA)和膠原蛋白Ⅰ、Ⅳ等,主要參與細胞-細胞,細胞-基質之間的特異性粘連過程。
5、CD44V6高表達的癌細胞可能獲得淋巴細胞“偽裝”,逃避人體免疫系統(tǒng)的識別和殺傷,更易進入淋巴結,形成轉移??纱龠Mras基因表達抑制腫瘤轉移基因抑制腫瘤轉移基因是近年來倍受關注的研究領域。nm23基因:腫瘤轉移抑制基因產物為NDPK(核苷酸二磷酸激酶),生成ATP以外的三磷酸核苷。影響細胞內微管系統(tǒng)的狀態(tài)而抑制癌的轉移:提供GTP而調節(jié)微管的聚合與解聚。能與G蛋白結合,本身也具有G蛋白的某些特性,可能通過細胞跨膜信號傳遞調節(jié)腫瘤細胞轉移。TIMP:金屬蛋白酶組織抑制劑參與基質膠原酶的代謝,使其失活。對
6、腫瘤轉移的抑制作用主要在侵襲階段。還具有抑制血管增生的作用。Kiss-1基因:編碼產物為G蛋白偶聯(lián)受體的內源性配體,能使胞內Ca2+濃度增加,同時能明顯抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲。(二)粘附分子與腫瘤轉移粘附因子是一類介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質間粘附作用的膜表面糖蛋白。在腫瘤轉移的每個環(huán)節(jié)均包含粘附與分離(粘附解聚)兩個方面。細胞與細胞間的粘附同源細胞間的粘附:E-鈣粘連素;在腫瘤轉移的某些環(huán)節(jié)上發(fā)揮重要作用。異源細胞間的粘附:選擇素;腫瘤細胞與血小板、內皮細胞和基質細胞的結合。細胞與細胞外基質的
7、粘附腫瘤細胞主要通過整合素(integrin)受體與細胞外基質結合鈣連接素(cadherin)是跨膜糖蛋白家族,主要介導同源細胞間的連接。E型:分布于上皮細胞,負性調控腫瘤侵襲。P型:分布于上皮組織和胎盤的基底層。N型:分布于神經組織和肌肉組織。選擇素(selectin)該類粘附分子主要通過碳氫鍵連接P型:腫瘤細胞與血小板的粘附結合E型:腫瘤細胞與內皮細胞的結合L型:存在于白細胞表面,白細胞與其他細胞結合腫瘤轉移的一些關鍵步驟,如循環(huán)腫瘤細胞的聚集和癌栓的形成,以及腫瘤細胞與特定臟器脈管內皮的粘附結合
8、都有選擇素的參與。整合素(integrin)一組細胞表面糖蛋白受體,配體為細胞外基質(ECM)成分,由?和?兩個亞基組成主要功能是參與不同細胞間的粘附、介導細胞與ECM的結合等直接介導腫瘤細胞與基質的粘附;通過信號轉導調控細胞骨架變形和能量代謝;誘導蛋白溶解酶活化;啟動細胞逃逸機制抑制細胞凋亡。免疫球蛋白類粘附分子:結構上具有同源性,主要參與細胞之間的粘附。ICAM-1(內皮細胞粘附分子-1):ICAM-1從腫瘤細胞表面脫落進入循環(huán)系統(tǒng)成為可溶性分子后,