腫瘤形成的分子基礎(chǔ)

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1、第五章腫瘤形成的分子基礎(chǔ)原癌基因是細(xì)胞基因組的正常成分，正常情況下處于相對(duì)靜止或低表達(dá)狀態(tài)，對(duì)機(jī)體并不構(gòu)成威脅。相反，它們還具有重要的生理功能，特別是在胚胎發(fā)育、組織再生和創(chuàng)傷愈合的情況下。然而，在化學(xué)、物理及生物等致癌因素作用下，細(xì)胞癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控發(fā)生改變，導(dǎo)致細(xì)胞生長分化失控而發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。癌基因活化的方式多種多樣，同一癌基因可通過不同的方式活化，同一種方式似乎也可以活化不同的癌基因，歸納起來，癌基因的激活有以下幾種方式：五、原癌基因激活機(jī)制1.啟動(dòng)子與增強(qiáng)子的插入如雞白細(xì)胞增生病毒引起的淋巴瘤，就是因?yàn)樵摬《綝N

2、A序列（含有較強(qiáng)的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子）整合到宿主細(xì)胞的c-myc基因的附近。由于這個(gè)強(qiáng)啟動(dòng)子的插入，使c-myc的表達(dá)比正常高30-100倍。2.基因重排通過這種基因的易位和重排，是原來無活性或低活性的原癌基因移致某些強(qiáng)的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而被活化，原癌基因表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。如Burkitt淋巴瘤細(xì)胞中，位于8號(hào)染色體上的c-myc移到14號(hào)染色體免疫球蛋白重鏈基因的調(diào)節(jié)區(qū)附近，造成c-myc基因轉(zhuǎn)錄去調(diào)節(jié)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、分化紊亂，從而引起腫瘤。3.原癌基因擴(kuò)增某些原癌基因通過一些機(jī)制，在原來染色體上復(fù)制出多個(gè)拷貝，基

3、因劑量增大，表達(dá)產(chǎn)物增多而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。4.點(diǎn)突變?nèi)鐁as原癌基因第一個(gè)外顯子的堿基（第35位）正常為GGC突變成GTC，結(jié)果造成P21蛋白第12位aa由正常細(xì)胞的甘?纈。5.甲基化程度降低研究表明，在正常細(xì)胞，癌基因的甲基化程度較高；腫瘤細(xì)胞，癌基因的甲基化程度較低，有利于癌基因的表達(dá)。如人結(jié)腸癌和小細(xì)胞肺癌的H-ras和K-ras的甲基化程度顯著降低。一些致癌劑通過抑制甲基轉(zhuǎn)移酶活性，活化c-onc最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。6.染色質(zhì)非組蛋白的改變組蛋白抑制所有基因的活性，而非組蛋白對(duì)基因的激活有重要的調(diào)節(jié)作用。如Walke

4、r肉瘤染色體的非組蛋白加至正常肝細(xì)胞的染色質(zhì)中?轉(zhuǎn)錄出肉瘤特有的RNA。而將正常肝細(xì)胞染色質(zhì)的非組蛋白加至Walker肉瘤染色質(zhì)中?轉(zhuǎn)錄出正常肝細(xì)胞特有的RNA。問題:試述原癌基因激活機(jī)制。簡介:ras基因家族成員包括H-ras、K-ras和N-ras。表達(dá)產(chǎn)物是p21蛋白或稱Ras蛋白，與GTP有高度親和力，具有GTP酶活性，參與細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。功能:Ras蛋白在酪氨酸蛋白激酶途徑中起接頭蛋白的作用。通常以Ras蛋白-GDP無活性形式存在，其活性形式是Ras蛋白-GTP，通過對(duì)Raf蛋白及MAPK的連續(xù)激活，最后活化轉(zhuǎn)

5、錄因子，促進(jìn)細(xì)胞分裂。由此，Ras蛋白促進(jìn)細(xì)胞由G0期進(jìn)入G1期。ras基因與癌：ras基因最常見的突變部位是第12、13位密碼子，其他密碼子突變發(fā)生在第59、61位上。這些部位的突變降低了Ras蛋白結(jié)合GTP酶活化蛋白及自身的GTP酶活性，導(dǎo)致Ras蛋白與GTP的持續(xù)結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。問題:簡述ras基因突變致癌機(jī)制。六、癌基因作用機(jī)制舉例-ras基因突變與腫瘤細(xì)胞雜交試驗(yàn):正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞非腫瘤型雜交細(xì)胞雜交融合腫瘤細(xì)胞1腫瘤細(xì)胞2雜交融合非腫瘤型雜交細(xì)胞正常細(xì)胞失去某些基因腫瘤細(xì)胞問題：腫瘤抑

6、制基因的研究始于何種細(xì)胞雜交實(shí)驗(yàn)？可有哪些推論？第三節(jié)抑癌基因與腫瘤抑癌基因的發(fā)現(xiàn)始于細(xì)胞雜交實(shí)驗(yàn)。當(dāng)一個(gè)腫瘤細(xì)胞和一個(gè)正常細(xì)胞融合為一個(gè)雜交細(xì)胞，往往不具有腫瘤的表型，甚至由兩種不同腫瘤細(xì)胞融合形成的雜交細(xì)胞也可呈非腫瘤表型。只有當(dāng)正常親代細(xì)胞完全失去了某種基因后，才會(huì)形成腫瘤的子代細(xì)胞。由此推測，在正常細(xì)胞中可能存在腫瘤抑制基因，阻止雜交細(xì)胞發(fā)生腫瘤，當(dāng)這種基因缺失或變異時(shí)，抑制腫瘤的功能喪失，導(dǎo)致腫瘤的形成。而在兩種不同腫瘤細(xì)胞雜交融合后，由于它們?nèi)笔У囊职┗虿煌谛纬傻碾s交體中，各自缺失的抑癌基因發(fā)生交叉互補(bǔ)，

7、所以也不會(huì)形成腫瘤。據(jù)此，人們開始了抑癌基因的研究。據(jù)此可得出如下推論：①正常細(xì)胞內(nèi)存在腫瘤抑制基因；②存在兩種以上抑癌基因；③不同的抑癌基因產(chǎn)物的作用機(jī)制不同；④在抑制腫瘤生成過程中，需各種腫瘤抑制基因的協(xié)同作用，任一種抑癌基因缺乏或失活均有可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。功能:與癌基因一樣都是細(xì)胞的正?；?，共同調(diào)控細(xì)胞的增殖和分化。抑癌基因的失活或丟失，亦可使細(xì)胞增殖分化失控，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；而抑癌基因的過表達(dá)，則加速衰老的進(jìn)程。定義:抑癌基因是一類抑制細(xì)胞過度生長增殖，從而遏制腫瘤形成的基因。又稱抗癌基因、隱性癌基因、腫瘤易感基

8、因。概述一、抑癌基因表達(dá)產(chǎn)物和種類抑癌基因表達(dá)產(chǎn)物:跨膜受體蛋白或結(jié)構(gòu)蛋白、細(xì)胞骨架蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子、細(xì)胞周期蛋白、DNA損傷修復(fù)因子等。抑癌基因的種類:近40種，命名混亂，無統(tǒng)一命名法。研究較為清楚的有Rb基因、p53基因。二、抑癌基因的作用機(jī)制1.作為轉(zhuǎn)錄因子或細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子參與細(xì)胞的