普通口服固體制劑溶出度試驗技術課件

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1、普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則2011年5月28日。相關概念溶出度：是指藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。溶出度是固體制劑質量控制的一個重要指標。測定溶出度的目的：評價藥物質量的一個內在指標，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗法，溶出度已經成為評價固體制劑生物利用度的體外方法，作為制劑質量控制的一種手段，其目的是使不同廠家生產的同一品種或同一廠家生產的不同批號的藥品能達到一定程度上的生物等價，該試驗能有效地區(qū)分同一種藥物生物利用度的差異。生物利用度：是人或動物服藥后通過血或尿中藥物濃度的測定來反映藥物制劑在體內可能被吸收利用的程度進而推斷療效，從

2、理論上講，藥物的體內試驗和臨床研究才是評價制劑的最根本和最可靠的依據，因生物利用度實驗費時，費錢費精力，在產品研發(fā)階段即采用溶出度的實驗方法來代替，一般認為仿制藥做到體外溶出相似了，那么生物利用度等效的幾率也高，。胃排空：食物由胃排入十二指腸的過程稱為胃的排空生物等效豁免：采用體外溶出對比研究來替代體內生物等效性的研究FDA對于按生物藥劑學分類為Ⅰ類；變更分類為Ⅰ類；仿制制劑與參比制劑在3種溶出介質在15min前的溶出均達到85%；同品種不同規(guī)格且輔料類型用量一致，藥物在治療濃度范圍內呈線性藥代動力學等可申請生物等效豁免。我國暫未在藥品注冊管理政策中未提出生物等效豁免的概念。漏槽條件：是

3、指藥物所處釋放介質的濃度遠小于其飽和濃度，生理學解釋為藥物在體內被迅速吸收，制劑的體外包括釋放度等測定需要模仿體內生理條件的，滿足藥物溶解-吸收的過程，漏槽條件起到了修正作用，一般釋放介質的體積為藥物飽和溶液所需介質體積的3～7倍。漏槽條件即為溶出的最佳條件，一般溶出介質的體積為500ml、1000ml和900ml。一：概述本指導原則適用于普通口服固體（Immediaterelease,IR）制劑，包括以下內容：（1）溶出度試驗的一般考慮；（2）結合藥物生物藥劑學特性建立溶出度質量標準的方法；（3）比較溶出曲線的統計學方法；（4）體內生物等效試驗豁免（即采用體外溶出度測定方法）的一般考慮

4、。還針對藥品在批準后處方工藝發(fā)生變更時，如何通過溶出度測試來確認藥品質量和療效的一致性提出了建議(變更前后的溶出曲線對比)。藥典附錄A以摘要形式概述了溶出度試驗的方法學、儀器和操作條件。二：實際應用固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物由制劑中的釋放、生理條件下藥物的溶出度或溶解作用及藥物在胃腸道的生物膜滲透性。于是藥物的體外溶出度有可能預測體內行為?；谶@些基本考慮，對于普通口服固體制劑（如片劑和膠囊）建立體外溶出測試，可用于（1）評價制劑批間質量的一致性；（2）指導新制劑的開發(fā)；（3）在產品發(fā)生某些變更后（如處方、生產工藝、生產場所變更和生產工藝放大），確認藥品質量和療效的一致性。

5、（4）在藥物批準過程中，確定溶出度試驗質量標準時，應考慮到藥物的溶解度、滲透性、溶出行為和藥代動力學特性等。這些考慮還應用于確保藥品批間質量的一致性，發(fā)生變更前后以及工藝放大后質量的一致性。對于新藥申請，體外溶出度數據主要來源于關鍵的臨床研究和/或生物利用度研究批次產品，以及在其他人體研究中使用的批次產品。對于仿制藥申請，溶出度的質量標準需依據溶出曲線制定。無論是新藥申請還是仿制藥申請，溶出度質量標準均應根據可接受的臨床批次、生物利用度批次和/或生物等效性批次的結果制定。三：生物藥劑學分類系統基于藥物的溶解度和滲透性差異，有文獻中（Amidon1995）推薦以下生物藥劑學分類系統（BCS

6、）：1類：高溶解度–高滲透性藥物2類：低溶解度–高滲透性藥物3類：高溶解度–低滲透性藥物4類：低溶解度–低滲透性藥物上述分類可以作為設定體外溶出度質量標準的依據，也可用于預測能否建立良好的體內-體外相關性（IVIVC）的根據。藥物的溶解度是通過將最高劑量單位的藥物溶解于250mLpH值在1.0-8.0之間的250mL緩沖液中而測得的結果而得。當藥物的劑量/溶解度所得溶液體積小于或等于250mL時，認為藥物為高溶解性藥物。一般情況下，對于在胃腸道內穩(wěn)定的藥物，并且吸收度高于90%的藥物或已經通過試驗測定了滲透性的藥物，認為是高滲透性藥物。BCS提示，對于高溶解度、高滲透性（1類）藥物及某些

7、情況下的高溶解度、低通滲透性（3類）藥物，如其15min內在0.1NHCI中的溶出度超過85%的前提下，藥物的生物利用度不受溶出行為的限制。在這種情況下，藥物吸收的限速步驟為胃排空速度。在禁食狀態(tài)下，胃內滯留（排空）T50%時間為15-20分鐘。因此，可以保守的認為，如果一種藥物在溫和的溶出度試驗條件下，在0.1NHCI中15分鐘內的溶出度不少于85%，即制劑的行為與溶液相似，一般情況下認為該藥物不應存在生物利用度問題。如果藥物溶出