2015普通口服固體制劑,溶出度試驗,技術(shù)指導(dǎo)原則

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1、標(biāo)準(zhǔn)實用文案附件1普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則一、前言本指導(dǎo)原則適用于普通口服固體制劑，包括以下內(nèi)容：（1）溶出度試驗的一般要求；（2）根據(jù)生物藥劑學(xué)特性建立溶出度標(biāo)準(zhǔn)的方法；（3）溶出曲線比較的統(tǒng)計學(xué)方法；（4）體內(nèi)生物等效性試驗豁免（即采用體外溶出度試驗代替體內(nèi)生物等效性試驗）的一般考慮。本指導(dǎo)原則還針對藥品的處方工藝在批準(zhǔn)后發(fā)生變更時，如何通過溶出度試驗確認(rèn)藥品質(zhì)量和療效的一致性提出了建議。附錄對溶出度試驗的方法學(xué)、儀器和操作條件進(jìn)行了概述。二、背景固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理條

2、件下的溶解以及在胃腸道的滲透。由于藥物的溶出和溶解對吸收具有重要影響，因此，體外溶出度試驗有可能預(yù)測其體內(nèi)行為?；谏鲜隹紤]，建立普通口服固體制劑（如片劑和膠囊）體外溶出度試驗方法，有下列作用：1.評價藥品批間質(zhì)量的一致性；2.指導(dǎo)新制劑的研發(fā)；3.在藥品發(fā)生某些變更后（如處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場所變更和生產(chǎn)工藝放大），確認(rèn)藥品質(zhì)量和療效的一致性。在藥品批準(zhǔn)過程中確定溶出度標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到藥物的溶解性、滲透性、溶出行為及藥代動力學(xué)特性等因素，以保證藥品批間質(zhì)量的一致性、變更以及工藝放大前后藥品質(zhì)量的一致性。對于新藥申請，應(yīng)提供關(guān)鍵臨床試驗和

3、/或生物利用度試驗用樣品以及其他人體試驗用樣品的體外溶出度數(shù)據(jù)。對于仿制藥申請，應(yīng)在溶出曲線研究的基礎(chǔ)上制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。無論是新藥還是仿制藥申請，均應(yīng)根據(jù)可接受的臨床試驗用樣品、生物利用度和/或生物等效性試驗用樣品的溶出度結(jié)果，制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。三、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)根據(jù)藥物的溶解性和滲透性，推薦以下生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）（Amidon1995）：1類：高溶解性–高滲透性藥物2類：低溶解性–高滲透性藥物3類：高溶解性–低滲透性藥物文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案4類：低溶解性–低滲透性藥物上述分類原則可作為制定體外溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，也可用于預(yù)測能

4、否建立良好的體內(nèi)-體外相關(guān)性（IVIVC）。在37±1℃下，測定最高劑量單位的藥物在250mLpH值介于1.0和8.0之間的溶出介質(zhì)中的濃度，當(dāng)藥物的最高劑量除以以上介質(zhì)中的藥物濃度小于或等于250mL時，可認(rèn)為是高溶解性藥物。一般情況下，在胃腸道內(nèi)穩(wěn)定且吸收程度高于85%或有證據(jù)表明其良好滲透性的藥物，可認(rèn)為是高滲透性藥物。在禁食狀態(tài)下，胃內(nèi)滯留（排空）T50%時間為15～20分鐘。對于高溶解性-高滲透性（1類）及某些情況下的高溶解性-低滲透性（3類）藥物制劑，以0.1mol/LHCl為介質(zhì)，在適當(dāng)?shù)娜艹龆仍囼灄l件下，15分鐘的溶出度大

5、于85%時，可認(rèn)為藥物制劑的生物利用度不受溶出行為的限制，即制劑的行為與溶液相似。在這種情況下，胃排空速度是藥物吸收的限速步驟。如果藥物制劑溶出比胃排空時間慢，建議在多種介質(zhì)中測定溶出曲線。對于低溶解性-高滲透性藥物（2類），溶出是藥物吸收的限速步驟，有可能建立較好的體內(nèi)外相關(guān)性。對于此類制劑，建議在多種介質(zhì)中測定溶出曲線。對于高溶解性-低滲透性藥物（3類），滲透是藥物吸收的限速步驟，可能不具有好的體內(nèi)外相關(guān)性，吸收程度取決于溶出速率與腸轉(zhuǎn)運速率之比。對于低溶解性-低滲透性藥物（4類），制備口服制劑比較困難。四、溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立建立體外溶

6、出度標(biāo)準(zhǔn)的目的是保證藥品批間質(zhì)量的一致性，并提示可能的體內(nèi)生物利用度問題。對于新藥申請，應(yīng)根據(jù)可接受的臨床試驗樣品、關(guān)鍵生物利用度試驗和/或生物等效性試驗用樣品的溶出數(shù)據(jù)以及藥品研發(fā)過程中的經(jīng)驗，確定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。如果穩(wěn)定性研究批次、關(guān)鍵臨床試驗批次及擬上市的樣品生物等效，也可根據(jù)穩(wěn)定性研究用樣品的數(shù)據(jù)制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。對于仿制藥申請，應(yīng)根據(jù)可接受的生物等效性試驗用樣品的溶出數(shù)據(jù)，確定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。一般仿制藥的溶出度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與參比制劑一致。如果仿制藥的溶出度與參比制劑存在本質(zhì)差異，但證明體內(nèi)生物等效后，該仿制藥也可建立不同于參比制劑的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。

7、建立了藥品的溶出度標(biāo)準(zhǔn)后，藥品在有效期內(nèi)均應(yīng)符合該標(biāo)準(zhǔn)。普通口服固體制劑可采用下列兩種溶出度控制方法：1.單點檢測可作為常規(guī)的質(zhì)量控制方法，適用于快速溶出的高溶解性藥物制劑。2.兩點或多點檢測（1）可反映制劑的溶出特征。文檔標(biāo)準(zhǔn)實用文案（2）作為某些類型藥物制劑的常規(guī)質(zhì)量控制檢驗（如卡馬西平等水溶性差且緩慢溶解的藥物制劑）。采用兩點或多點溶出度檢測法，能更好地反映制劑的特點，有助于質(zhì)量控制。（一）新化合物制劑溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立考察藥物制劑的溶出度特征應(yīng)考慮藥物的pH-溶解度曲線及pKa，同時，測定藥物的滲透性或辛醇/水分配系數(shù)可能有助于溶出

8、方法的選擇和建立。應(yīng)采用關(guān)鍵臨床試驗和/或生物利用度試驗用樣品的溶出度數(shù)據(jù)作為制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。如果擬上市樣品與關(guān)鍵臨床試驗中所用樣品處方存在顯著差異，應(yīng)比較兩種處方的溶出曲線并進(jìn)行生物等