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1、附件1普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則—、刖百本指導原則適用于普通口服固體制劑，包括以下內容：（1）溶出度試驗的一般要求；（2）根據生物藥劑學特性建立溶出度標準的方法；（3）溶出曲線比較的統(tǒng)計學方法；（4）體內生物等效性試驗豁免（即采用體外溶出度試驗代替體內生物等效性試驗）的一般考慮。本指導原則還針對藥品的處方工藝在批準后發(fā)生變更時，如何通過溶出度試驗確認藥品質量和療效的一致性提出了建議。附錄對溶出度試驗的方法學、儀器和操作條件進行了概述?！?匚F、冃艮固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中
2、的溶出或釋放、藥物在生理條件下的溶解以及在胃腸道的滲透。由于藥物的溶出和溶解對吸收具有重要影響，因此，體外溶出度試驗有可能預測其體內行為?；谏鲜隹紤]，建立普通口服固體制劑（如片劑和膠囊）體外溶出度試驗方法，有下列作用：1?評價藥品批間質量的一致性；2.指導新制劑的研發(fā)；3?在藥品發(fā)生某些變更后(如處方、生產工藝、生產場所變更和生產工藝放大)，確認藥品質量和療效的一致性。在藥品批準過程中確定溶出度標準時，應考慮到藥物的溶解性、滲透性、溶出行為及藥代動力學特性等因素，以保證藥品批間質量的一致性、變更以及工藝放大
3、前后藥品質量的一致性。對于新藥申請，應提供關鍵臨床試驗和/或生物利用度試驗用樣品以及其他人體試驗用樣品的體外溶出度數據。對于仿制藥申請，應在溶出曲線研究的基礎上制定溶出度標準。無論是新藥還是仿制藥申請，均應根據可接受的臨床試驗用樣品、生物利用度和/或生物等效性試驗用樣品的溶出度結果，制定溶出度標準。三、生物藥劑學分類系統(tǒng)根據藥物的溶解性和滲透性，推薦以下生物藥劑學分類系統(tǒng)(BCS)(Amidon1995):1類：高溶解性-高滲透性藥物2類：低溶解性-高滲透性藥物3類:高溶解性-低滲透性藥物4類：低溶解性-低滲
4、透性藥物上述分類原則可作為制定體外溶出度質量標準的依據，也可用于預測能否建立良好的體內-體外相關性(IVIVC)。在37±1°C下，測定最高劑量單位的藥物在250mLpH值介于1.0和8.0之間的溶出介質中的濃度，當藥物的最高劑量除以以上介質中的藥物濃度小于或等于250mL時，可認為是高溶解性藥物。一般情況下，在胃腸道內穩(wěn)定且吸收程度高于85%或有證據表明其良好滲透性的藥物，可認為是高滲透性藥物。在禁食狀態(tài)下，胃內滯留（排空）T50%時間為15?20分鐘。對于高溶解性-高滲透性（1類）及某些情況下的高溶解性-
5、低滲透性（3類）藥物制劑，以O.lmol/LHCl為介質，在適當的溶出度試驗條件下，15分鐘的溶出度大于85%時，可認為藥物制劑的生物利用度不受溶出行為的限制，即制劑的行為與溶液相似。在這種情況下，胃排空速度是藥物吸收的限速步驟。如果藥物制劑溶出比胃排空時間慢，建議在多種介質中測定溶出曲線。對于低溶解性-高滲透性藥物（2類），溶出是藥物吸收的限速步驟，有可能建立較好的體內外相關性。對于此類制劑，建議在多種介質中測定溶出曲線。對于高溶解性-低滲透性藥物（3類），滲透是藥物吸收的限速步驟，可能不具有好的體內外相關
6、性，吸收程度取決于溶出速率與腸轉運速率之比。對于低溶解性-低滲透性藥物（4類），制備口服制劑比較困難。四、溶出度標準的建立建立體外溶出度標準的目的是保證藥品批間質量的一致性，并提示可能的體內生物利用度問題。對于新藥申請，應根據可接受的臨床試驗樣品、關鍵生物利用度試驗和/或生物等效性試驗用樣品的溶出數據以及藥品研發(fā)過程中的經驗，確定溶出度標準。如果穩(wěn)定性研究批次、關鍵臨床試驗批次及擬上市的樣品生物等效，也可根據穩(wěn)定性研究用樣品的數據制定溶出度標準。對于仿制藥申請，應根據可接受的生物等效性試驗用樣品的溶出數據，確
7、定溶出度標準。一般仿制藥的溶出度標準應與參比制劑一致。如果仿制藥的溶出度與參比制劑存在本質差異，但證明體內生物等效后，該仿制藥也可建立不同于參比制劑的溶出度標準。建立了藥品的溶出度標準后，藥品在有效期內均應符合該標準。普通口服固體制劑可采用下列兩種溶出度控制方法：1?單點檢測可作為常規(guī)的質量控制方法，適用于快速溶出的高溶解性藥物制劑。2.兩點或多點檢測(1)可反映制劑的溶出特征。(2)作為某些類型藥物制劑的常規(guī)質量控制檢驗(如卡馬西平等水溶性差且緩慢溶解的藥物制劑)。采用兩點或多點溶出度檢測法，能更好地反映制
8、劑的特點，有助于質量控制。(―)新化合物制劑溶出度標準的建立考察藥物制劑的溶出度特征應考慮藥物的pH-溶解度曲線及pKa,同時，測定藥物的滲透性或辛醇/水分配系數可能有助于溶出方法的選擇和建立。應采用關鍵臨床試驗和/或生物利用度試驗用樣品的溶出度數據作為制定溶出度標準的依據。如果擬上市樣品與關鍵臨床試驗中所用樣品處方存在顯著差異，應比較兩種處方的溶出曲線并進行生物等效性試驗。應在適當、溫和的試驗條件
