rhoa與胃癌的相關(guān)研究進(jìn)展

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1、RhoA與W癌的相關(guān)研宄進(jìn)展【摘要】胃癌是我國(guó)高發(fā)的惡性腫瘤之一，占全世界發(fā)病患者的40%左右，年發(fā)病在20/10萬(wàn)。目前就診的胃癌患者大部分為中晚期，占70%以上，5年生存率在10%左右，患者死亡的主要原因?yàn)榻?rùn)及轉(zhuǎn)移。對(duì)于晚期胃癌，目前主要應(yīng)用化療結(jié)合生物靶向治療等手段。但胃癌對(duì)于化療存在多藥耐藥，使得針對(duì)胃癌的治療存在困難，缺乏有效的治療手段。針對(duì)胃癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移及多藥耐藥的相關(guān)分子機(jī)制目前仍不甚明確。本文對(duì)RhoA與胃癌的相關(guān)研究進(jìn)展展開一綜述。【關(guān)鍵詞】RhoA;胃癌；多藥耐藥DOI：10.14163/j.cnki.ll-554

2、7/r.2016.22.202RhoA為RasGTP酶超家族的成員之一，通過其分子開關(guān)作用，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、粘附及細(xì)胞骨架重排，是下游基因調(diào)節(jié)信號(hào)通路的重要組分，在胃癌細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及多藥耐藥機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。1RhoA的結(jié)構(gòu)和功能1.1RhoA的結(jié)構(gòu)RhoA是Ras超家族小GTP酶組分之一，分子量21?25kDa。以GTP結(jié)合的活性形式及GDP結(jié)合的失活形式存在，起到細(xì)胞進(jìn)程中轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的分子開關(guān)作用。1.2RhoA的功能RhoA在人類癌癥中常過表達(dá)［1］。鳥嘌呤核苷交換因子（GEFs）促進(jìn)GDP結(jié)合狀態(tài)轉(zhuǎn)換為GTP結(jié)合狀態(tài)

3、，而GTP酶激活蛋白（GAPs）強(qiáng)化內(nèi)在的GTP酶活性，從而使其失活。其靜息時(shí)，與GDP結(jié)合滯留于胞質(zhì)中，呈無活性狀態(tài)。當(dāng)受到細(xì)胞外刺激時(shí)，GDP轉(zhuǎn)變?yōu)镚TP，RhoA獲得活性，轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜上，從而發(fā)揮細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。RhoA活性及失活狀態(tài)可被GDP/GTP交換蛋白或GTP酶活化蛋白調(diào)節(jié)。研宄發(fā)現(xiàn)RhoA活性增強(qiáng)可明顯促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，這可能跟CyclinDl的表達(dá)因RhoA的過度激活而被促進(jìn)有關(guān)，提示胃癌的發(fā)生、發(fā)展與可能與RhoA過度激活有關(guān)［2］。2RhoA與胃癌2.1RhoA與胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的多

4、步驟過程，主要包括細(xì)胞粘附、基質(zhì)降解及遠(yuǎn)處侵襲3個(gè)環(huán)節(jié)。在胃癌組織中，RhoA的表達(dá)據(jù)報(bào)道與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。RhoA在腫瘤形成過程中是過表達(dá)的，有報(bào)道稱RhoA與胃癌的增殖及浸潤(rùn)有關(guān)［3］。RhoA活化后作用于下游效應(yīng)蛋白R(shí)ho相關(guān)激酶(Rhoassociatedkinase,ROCK)或mDia，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架重組，使腫瘤發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，活化的RhoA通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活MMP-2、cyclinD1、E-cadherin、uPAR等因子，這些因子的活化與腫瘤細(xì)胞凋亡、增殖、粘附密切相關(guān)。研宄顯示RhoA在胃癌中

5、的表達(dá)明顯高于癌旁和正常胃黏膜，并且其表達(dá)僅與胃癌患者的浸潤(rùn)深度有關(guān)［4］。Xu等［5］的研宄顯示W(wǎng)nt5a可以通過PI3K/GSK33/RhoA信號(hào)通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移。在胃癌標(biāo)本TNM分期研宄中，RHOA高表達(dá)者五年生存率為28%,低表達(dá)者為62%。RhoA表達(dá)與胃癌分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)類型顯著相關(guān)。近年認(rèn)為轉(zhuǎn)錄因子NF-KB和AP21的轉(zhuǎn)錄水平因RhoA的激活被促進(jìn)，RhoA的激活還可以調(diào)節(jié)增強(qiáng)p27，p21，cyclinDl的活性，導(dǎo)致細(xì)胞的增殖［6］。研宄發(fā)現(xiàn)RhoA活性增強(qiáng)導(dǎo)致的p27，p21,cyclinDl的活性

6、的增強(qiáng)可明顯促進(jìn)胃癌細(xì)胞SGC7901細(xì)胞生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞的一個(gè)重要特點(diǎn)是細(xì)胞周期異常。研宄發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞進(jìn)入S期比例可因正顯性突變V14RhoA蛋白的表達(dá)明顯增大。2.2RhoA與胃癌化療的多藥耐藥化療耐藥是胃癌化療效果的主要障礙，對(duì)于是否RhoA的表達(dá)影響了胃癌細(xì)胞對(duì)化療的反應(yīng)值得研宄。樊代明領(lǐng)銜的項(xiàng)目組對(duì)胃癌細(xì)胞MDR的分子機(jī)制進(jìn)行了長(zhǎng)期研宄，首次報(bào)道了RhoA參與胃癌MDR的調(diào)控。王旭青等[8]研宄發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞SGC7901生長(zhǎng)可明顯因RhoA活性增強(qiáng)而得到促進(jìn)。引人注意的是:與對(duì)照細(xì)胞相比，轉(zhuǎn)染V14RhoA的細(xì)胞可降低胃癌細(xì)胞

7、對(duì)化療藥物的敏感性，這一點(diǎn)提示不僅胃癌的發(fā)生有RhoA參與，還可能參與胃癌多藥耐藥機(jī)制調(diào)控也有RhoA參與，但需進(jìn)一步研宄其作用機(jī)理，作者的研究顯示RhoA在胃癌細(xì)胞中的過表達(dá)導(dǎo)致了其對(duì)泰素及長(zhǎng)春新堿的耐藥，從而與不良預(yù)后有關(guān)。RhoA調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的確切機(jī)制還不清楚，但其耐藥性針對(duì)化療藥物種類的不同而不同。為鑒定RhoA引起化療耐藥的確切靶點(diǎn)，對(duì)于親本及RhoA轉(zhuǎn)染的細(xì)胞提取RNA進(jìn)行cDNA微陣列分析。鑒定了許多轉(zhuǎn)錄的改變，大部分與化療耐藥無明顯相關(guān)。但是，抗氧化相關(guān)蛋白及NF-KB信號(hào)通路被認(rèn)識(shí)。特別是超氧化物歧化酶基因的表達(dá)與R

8、hoA表達(dá)相關(guān)。該研宄顯示：RhoA表達(dá)受到干擾后不僅Bcl2家族分子被抑制，并且激活了凋亡誘導(dǎo)因子及大量的caspase家族分子，這表明腫瘤凋亡的趨勢(shì)可因胃癌細(xì)胞RhoA表受抑制明顯增強(qiáng)。也有研宄顯示轉(zhuǎn)染顯性活性Rho