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《snp關聯(lián)分析與復雜疾病》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在教育資源-天天文庫。
1、SNP關聯(lián)分析與復雜疾病口腔病理研究室DepartmentofOralPathologySchoolofStomatologyPekingUniversitySNPassociationstudyandcomplexdiseases21865:crossbreedingexperiments1900Mendel’sdiscoveryrecognized1944:DNAasthematerialbasisofgeneticinformation(Avery,MacLeod,McCarty)31953:DNAstructure(WatsonandCrick)4人類基因組計劃（huma
2、ngenomeproject，HGP）3billion（1mm:3000km）20,000genes國際人類基因組單體型圖計劃InternationalHapMapProject20035人類致病基因67遺傳變異→表型差異疾病易感性、疾病的預后及不同的治療反應個體化醫(yī)療8單基因遺傳病家系連鎖分析定位克隆9復雜性疾病又稱多基因遺傳病由多個微效基因的累加效應結合環(huán)境因素共同作用所導致的疾病多個致病基因、每個作用都不大環(huán)境因素包括大多數(shù)人類常見疾病10家系連鎖分析-復雜疾病只能檢出對表型或疾病影響很強的基因檢驗低效基因的效能差：成百上千的家系？發(fā)病晚，外顯率低極少的干擾因素癥狀的嚴重程
3、度和發(fā)病年齡差異大，診斷不確定其發(fā)病機制可能不同，涉及不同的生物學通路確定合適的研究表型、合適的人群：難11關聯(lián)分析（associationstudy）比較無血緣關系的病例組和對照組之間遺傳標記的出現(xiàn)頻率發(fā)現(xiàn)與該標記呈連鎖不平衡的致病基因12連鎖不平衡（linkagedisequilibrium，LD）指相鄰基因位點上等位基因的非隨機性相關某一位點上的特定等位基因與同一條染色體另一基因位點上的某等位基因同時出現(xiàn)的幾率大于人群中因隨機分布而使兩等位基因同時出現(xiàn)的幾率13多態(tài)性（polymorphism)Alocuswithmorethanoneallele,eachofwhicho
4、ccurswithatleast1%frequency單核苷酸多態(tài)性（SingleNucleotidePolymorphism，SNP）在基因組水平上由于單個核苷酸的改變而產(chǎn)生的一種DNA序列多態(tài)性，其中構成多態(tài)性的每個等位基因在人群中出現(xiàn)的頻率都不小于1%14兩個隨機個體間基因組DNA的差異：0.1%其中90%表現(xiàn)為SNP15SNP雙等位基因標記主要等位基因（majorallele）：在一般人群中較多見的等位基因次要等位基因（minorallele）四種可能的形式一種轉換（C>T或G>A)：2/3三種顛換（C>A或G>T，C>G或G>C，T>A或A>T）1617SNP作為遺傳標
5、記的優(yōu)勢第一代：限制性片段長度多態(tài)性（restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP）第二代：微衛(wèi)星多態(tài)性（microsatellite）第三代：SNP變異程度不如微衛(wèi)星數(shù)量巨大，分布密度高更穩(wěn)定的遺傳特性基因分型簡單：快速、大批量、自動化18SNP概念界定基因組DNA的差異cDNA中發(fā)現(xiàn)的：可能是RNA編輯的結果？單堿基的插入和缺失？疾病易感等位基因？隱性作用、低外顯率、數(shù)量性狀…在正常人（無病個體）中可出現(xiàn)19基因突變（點突變）mutation通常與某一有害表型相關，是一種罕見的有高外顯率的變異區(qū)別突變與SNP:1%需要檢測有代表性的大范
6、圍的人群判定一個DNA變異是突變而不是SNP，需要說明其所處的確切人群和共檢測了多少染色體20SNP的數(shù)量人類基因組每1000個堿基：1個常見SNP整個基因組:至少300萬少見SNP、特殊人群SNP…21SNP的分布及分類在全基因組范圍內的密度分布很不一致多數(shù)：并不位于基因編碼區(qū)，甚至不在基因區(qū)，穩(wěn)定而無害編碼區(qū)SNP（codingSNP，cSNP）非同義SNP（nonsynonymousSNP）：引起氨基酸的改變，1/3同義SNP（synonymousSNP）啟動區(qū)SNP：基因表達？鄰近外顯子區(qū)的內含子SNP：mRNA剪切？22SNP的形成及演化發(fā)源于點突變選擇性地傳遞決定頻率
7、的因素突變發(fā)生的時間選擇壓力隨機遺傳漂變瓶頸效應85%以上的SNP為全體人類所共有23SNP與疾病的關聯(lián)研究單個SNP功能有限，信息量少用1個或數(shù)個SNP來分析評價候選基因的作用?檢測病例組和對照組的全部SNP？檢測技術、統(tǒng)計能力…24單體型（haplotype）同一條染色體上的多個相鄰的等位基因組合成一個整體，稱為單體型，一起遺傳給下一代GenomicDNALocus1Locus2Allele1aAllele2aAllele1bAllele2bOneindividualAlle
