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1、抗帕金森病新藥研宄進展趙燕(上海市浦東新區(qū)滬東社區(qū)衛(wèi)生服務中心上海201209)【摘要】目的：介紹目前最有希望治療帕金森病的藥物括能夠阻礙或者降低神經(jīng)退行性過程的祌經(jīng)保護性藥物，能夠恢復大腦功能的藥物，多巴胺替代和保留的藥物，作用于紋狀體以外的非多巴胺的神經(jīng)遞質(zhì)的抗運動障礙藥物。此外，一些只有嶄新作用機制的藥物，如腺普A2A受體阻滯劑、抗細胞凋亡藥物等，都可能以單用或合并用藥治療PD?，F(xiàn)綜述目前臨床治療和幵發(fā)中的抗PD新藥的研究進展?！娟P鍵詞】帕金森病左旋多巴單胺氧化酶B多巴胺轉運蛋白抑制劑【中圖分類號】R971【文獻標識碼】A【文章編號】2095-1752(
2、2012)36-0138-031帕金森病疾病介紹帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)乂名震顫麻痹(paralysisagitans),是一種常見的祌經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，在50歲以上的人群中發(fā)病率達1%?2%。PD主要的病理改變是選擇性中腦黑質(zhì)紋狀體的多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)元變性、大量喪失并在殘存的神經(jīng)元中出現(xiàn)特征性嗜酸性涵體即路易(Lewy)小體。臨床上以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢反射障礙為主要特征。據(jù)報道，帕金森病平均發(fā)病年齡是60歲，從診斷到死亡的平均生存期為15年［1］。1.1L-DOPA類藥物依替左旋
3、多巴(etilevodolm)即左旋多巴乙醋，屬L-DOPA前藥，具有U服后在體內(nèi)吸收不穩(wěn)定的缺點，在改善運動功能方面的效果優(yōu)于L-DOPA,并且通過降低藥物劑量引起的“開-關”現(xiàn)象。左旋多巴甲醋(melevodopa)也已由意大利Chiesi公司于2000年上市，商品名為Levomet,它具有與L-DOPA相同的療效但吸收更快。1.2DA受體激動劑阿樸嗎啡(apomorphine)屬DA受體非選擇性激動劑，對D1和D2受體都有激動作用，應用這類藥物治療產(chǎn)生許多不良反應。毗W地爾(piribedil)屬非麥角堿，既是多巴胺D2和D3受體激動劑又是突觸前&alp
4、ha;2A/2C受體阻滯劑，可激動人腦黑質(zhì)紋狀體突觸后的D2受體及中腦皮質(zhì)、中腦邊緣葉通路的D2和D3受體，產(chǎn)生DA效應。羅替戈汀(rotigotine，商品名Neupro)屬選擇性D2受體激動劑，是Schwarz公司開發(fā)的一種透皮吸收制劑，在24h內(nèi)可維持穩(wěn)定的血藥濃度，用于早期PD。此外該藥的貼劑也被開發(fā)用于治療腿不寧癥，現(xiàn)處于III期臨床階段。羅替戈汀鼻噴劑用于急性PD發(fā)作的II期臨床試驗正在進行。麥角胺衍生物多巴胺激動劑溴隱亭(bromocriptine)和甲磺酸培高利特(pergolidemesylate)0前也用于臨床。甲礦酸培高利特是禮來公司的產(chǎn)
5、品，屬于多巴胺D1和D2受體激動劑，用于治療PD，長期應用有胸膜纖維化和肺纖維化的報道。普拉克索(pramipexole)和鹽酸羅匹尼羅(ropinirole)是2個非麥角胺類多巴胺激動劑，廣泛用于治療早、晚期PD?？溄橇?eabergoline，CAB)是輝瑞公司開發(fā)上市的多巴胺DZ激動劑。該藥半衰期較長，作用時間較長，常用劑量只需qd，更適用于有癥狀波動的患者。SLV-308是Solvay公司正在開發(fā)的多巴胺D2和D3受體的部分激動劑，也是5-羥色胺(5-HT)受體激動劑，口服有效，用于治療PD、焦慮癥和抑郁癥，蘇藥動學曲線顯示出蘇有良好的抗PD作用，而
6、且沒有運動障礙的不良反應。臨床研宄中，在所用劑量范圍內(nèi)，SLV-308起到一種5-HTIA及D2受體激動劑的作用。目前正處于III期臨床階段。1.1多巴胺保菌劑(Dopamineconservers)DA體內(nèi)代謝主要通過單胺氧化酶B(MAO-B)、兒茶釀-0-甲基轉移酶抑制劑(C0MT)等進行，這些酶的抑制劑能降低DA代謝，提高腦內(nèi)DA水平，對PD具有治療作用。1.3.1單胺氧化酶B抑制劑司來吉蘭(selegiline)是一種MA0-B不可逆抑制劑，能抑制腦內(nèi)代謝和突觸前膜對DA的再攝取。單藥用于治療早期PD,可延緩病情進展；蘇與多巴類藥物合用，明顯減少L-D
7、OPA引起的開關現(xiàn)象、運動障礙;并有效緩解晚期PD患者的震顫、肌強直和運動遲緩。雷沙吉蘭(rasagiline)是由Lundbeek公司和Te-va公司聯(lián)合開發(fā)的PD治療藥物，系第2代選擇性不可逆MAO-B抑制劑，可選擇性提高突觸前DA水平，阻斷腦內(nèi)DA分解而不影響5-HT。這種選擇性是劑量依賴性的，而司來吉蘭的劑量低于10mg吋才有選擇性。在嚙齒類和非人類的靈長類PD模型中，雷沙吉蘭療效明顯優(yōu)于司來吉蘭。SR-57667是正在開發(fā)中的不可逆MAO-B抑制劑，0前處于II期臨床階段。沙芬獻胺(safinamide)是一?種高度選擇性和可逆的MAO-B抑制劑，并
8、II能夠阻斷電壓依賴的鈉通道和N型鈣通
