fhit基因與腫瘤

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1、FHIT基因與腫瘤　　自從1996年Ohta［1］等利用外顯子捕獲法發(fā)現(xiàn)了定位在3p14.2的FHIT基因以來,經(jīng)過幾年的研究,認為FHIT基因是一個重要的抑癌基因并積累了一些證據(jù)。在進一步認清FHIT基因本質(zhì)的基礎(chǔ)上,本研究將結(jié)合一些關(guān)于FHIT基因分子生物學的新近發(fā)現(xiàn),對FHIT基因的結(jié)構(gòu)、功能及其與腫瘤的關(guān)系綜述如下。　　1FHIT基因的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)　　自1979年從一個意大利的早發(fā)、雙側(cè)、多灶的腎透明細胞癌家系中觀察到有染色體易位t（3;8）（p14.2;q24）以后［2］。多種研究發(fā)現(xiàn)在不同腫瘤組織中3號染色體

2、短臂（3p）缺失現(xiàn)象頻發(fā)，1996年Ohta［1］等利用定位克隆技術(shù)及外顯子捕獲法在染色體3p14.2區(qū)域內(nèi)找到一種新的基因。此基因編碼的蛋白質(zhì)屬于三氨酸家族,而且此基因易于斷裂，故得名FHIT基因(fragilehistidinetriadgene,即脆性組氨酸三聯(lián)體基因)。FHIT基因在染色體上占據(jù)1Mb大小的位置，覆蓋FRA3B脆性位點、腎細胞癌相關(guān)性斷裂點t(3;8)、抑癌基因γ蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶基因(proteintyrosinephosphataseγgene,PTPRG)的5′末端及HPV16整合位點，并

3、含有編碼組氨酸三聯(lián)體(HIT)的功能［3］。FHIT基因cDNA長1095bp，由10個外顯子組成，分布在總長度為1Mb基因座上；其5′端含一段長約350bp的非編碼區(qū),隨后為外顯子5~9組成的長約500bp編碼147個氨基酸的開放性閱讀框架(openreadingframe,ORF)，3′端有多聚腺苷酸共有序列(polyAconsensussequence)和一個polyA尾；三個起始外顯子1~3位于t(3;8)斷裂著絲粒端前方，外顯子5含有蛋氨酸起始密碼,HPV16整合在外顯子5′著絲粒側(cè)；外顯子6含有一個ORF內(nèi)

4、蛋氨酸密碼，在外顯子5缺失情況下可用其翻譯出不完全的FHIT蛋白；外顯子8含有編碼組氨酸三聯(lián)體(HIT)的核心單元［1］。FRA3B位于FHIT基因內(nèi)含子4與5之間，在FHIT基因編碼的第一個外顯子(外顯5)兩側(cè)，跨越200~300kb區(qū)域。　　該基因特點為：第一，在脆性區(qū)域端檢測有很多Alu序列，富含AT，可能是DNA復(fù)制起點；第二，幾乎所有的外顯子以AC序列結(jié)束。在高等生物里，Alu重復(fù)序列被認為與DNA的重復(fù)有關(guān)［4］。因此當某些器官暴露于一些致癌因素作用便會使DNA復(fù)制受到干擾，從而引起此脆弱位點的斷裂，導(dǎo)致基

5、因缺失?！　?FHIT蛋白的結(jié)構(gòu)及功能　　Ohta等［1］發(fā)現(xiàn)FHIT基因編碼的FHIT蛋白由147個氨基酸組成，并對其進行了同源性分析，由于其序列和HIT(histidinetriad，組氨酸三聯(lián)體)蛋白相似，所以認為FHIT蛋白是HIT蛋白家族中的一員。其109個核心氨基酸與酵母菌Schizosaccharomycespombe的Ap4A水解酶(5',5"'P1,Ptetraphosphathydrolase二腺苷四磷酸水解酶)有57個相同(52%)、76個氨基酸相似(69%)。Ap4A水解酶能將Ap4A底物不對稱

6、地分解為ATP和AMP。FHIT蛋白與Ap4A水解酶間的相似性提示FHIT蛋白可能也是一種酶。Barnes等［5］發(fā)現(xiàn)FHIT蛋白是一種典型的二腺苷三磷酸水解酶(5',5"'P1,P3triphosphatehydrolase,Ap3A)，可水解ApnA(n=3-6)成為ADP和AMP，其最適底物為Ap3A；FHIT蛋白在序列上與HIT蛋白相關(guān)，而HIT蛋白家族的結(jié)構(gòu)特征由4個保守組氨酸(H35,H94,H96,H98)組成，其中3個組氨酸構(gòu)成一個組氨酸三聯(lián)體(HIT)序列HXHXH：X常為纈氨酸。通過位點直接誘變法表

7、明FHIT蛋白質(zhì)的完整功能需4個保守的組氨酸，隨著組氨酸誘變成為天門冬酰胺，Ap3A水解酶活性也逐漸下降，其中央組氨酸三體是Ap3A水解酶活性絕對必需的，Mn2+和Mg2+可刺激其活性，而Zn2+可抑制其活性?！　HIT蛋白在人體所有組織中均有表達,但它在體內(nèi)的具體功能還不清楚。研究發(fā)現(xiàn)APnA在動物細胞中的濃度對環(huán)境改變及應(yīng)激的反應(yīng)非常敏感，是調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、凋亡的可能信號系統(tǒng)或?qū)ν饨绱碳さ膱缶到y(tǒng)［6］?，F(xiàn)已知：①FHIT基因突變將導(dǎo)致Ap3A水解酶活性喪失,引起Ap3A水平升高。Ap3A是ATP類似物，能抑

8、制蛋白激酶的活性，其水平升高可能增強生長信號傳導(dǎo)途徑,阻斷抑制途徑或凋亡通道導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生［5］。②mRNA脫帽功能：FHIT蛋白能作用于mRNA帽類似物，影響重要基因mRNA的翻譯［5］。③FHIT底物復(fù)合物作用：FHIT蛋白還可與其底物APnA結(jié)合通過ApnAFHIT復(fù)合物產(chǎn)生抑癌作用。Siprashvili等［7］把野生型及