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1、FHIT基因與腫瘤論文【關鍵詞】FHIT摘要：結合關于FHIT基因分子生物學的新發(fā)現(xiàn)，對FHIT基因的結構、功能及與腫瘤的關系進行了綜述。關鍵詞：FHIT基因；腫瘤自從1996年Ohta［1］等利用外顯子捕獲法發(fā)現(xiàn)了定位在3p14.2的FHIT基因以來,經(jīng)過幾年的研究,認為FHIT基因是一個重要的抑癌基因并積累了一些證據(jù)。在進一步認清FHIT基因本質的基礎上,本研究將結合一些關于FHIT基因分子生物學的新近發(fā)現(xiàn),對FHIT基因的結構、功能及其與腫瘤的關系綜述如下。1FHIT基因的發(fā)現(xiàn)及結構自1979年從一個意大利的早發(fā)、雙側、多灶的腎透明細
2、胞癌家系中觀察到有染色體易位t（3;8）（p14.2;q24）以后［2］。多種研究發(fā)現(xiàn)在不同腫瘤組織中3號染色體短臂（3p）缺失現(xiàn)象頻發(fā)，1996年Ohta［1］等利用定位克隆技術及外顯子捕獲法在染色體3p14.2區(qū)域內找到一種新的基因。此基因編碼的蛋白質屬于三氨酸家族,而且此基因易于斷裂，故得名FHIT基因(fragilehistidinetriadgene,即脆性組氨酸三聯(lián)體基因)。FHIT基因在染色體上占據(jù)1Mb大小的位置，覆蓋FRA3B脆性位點、腎細胞癌相關性斷裂點t(3;8)、抑癌基因γ蛋白質酪氨酸磷酸酶基因(proteintyr
3、osinephosphataseγgene,PTPRG)的5′末端及HPV16整合位點，并含有編碼組氨酸三聯(lián)體(HIT)的功能［3］。FHIT基因cDNA長1095bp，由10個外顯子組成，分布在總長度為1Mb基因座上；其5′端含一段長約350bp的非編碼區(qū),隨后為外顯子5~9組成的長約500bp編碼147個氨基酸的開放性閱讀框架(openreadingframe,ORF).freelycespombe的Ap4A水解酶(5',5"'P1,Ptetraphosphathydrolase二腺苷四磷酸水解酶)有57個相同(52%)、76個氨基酸相
4、似(69%)。Ap4A水解酶能將Ap4A底物不對稱地分解為ATP和AMP。FHIT蛋白與Ap4A水解酶間的相似性提示FHIT蛋白可能也是一種酶。Barnes等［5］發(fā)現(xiàn)FHIT蛋白是一種典型的二腺苷三磷酸水解酶(5',.freelRNA脫帽功能：FHIT蛋白能作用于mRNA帽類似物，影響重要基因mRNA的翻譯［5］。③FHIT底物復合物作用：FHIT蛋白還可與其底物APnA結合通過ApnAFHIT復合物產(chǎn)生抑癌作用。Siprashvili等［7］把野生型及突變型FHIT基因分別轉染到缺少FHIT的腫瘤細胞系中，發(fā)現(xiàn)突變型FHIT(H96→A
5、sn)編碼的蛋白質無Ap3A水解酶活性，卻同樣能抑制腫瘤細胞在裸鼠體內的成瘤作用。因此認為FHIT蛋白質與其底物結合抑制腫瘤的產(chǎn)生可能比其水解酶活性更為重要?；谝陨涎芯浚珺renner等［8］提出了凋亡信號假說：即在正常情況下tRNA轉移酶可以將氨基酸轉移到tRNA上以完成細胞的增殖，而當細胞在應激等狀態(tài)下時與ADP、ATP結合形成APnA，后者與FHIT蛋白結合發(fā)生構像改變而活化，水解腈成酸、氨等產(chǎn)物，這此產(chǎn)物又通過多種途徑誘導細胞凋亡。Ishii［9］等研究FHIT發(fā)現(xiàn)誘導的凋亡需要啟動Caspases8和Caspases9，還需要B
6、id的激活，也即FHIT同時參與凋亡的線粒體和Caspases8兩條途徑。④細胞周期阻滯，能發(fā)揮抑癌作用。有研究［10，11］表明，F(xiàn)HIT基因在細胞凋亡和細胞周期調控中發(fā)揮重要作用，在FHIT基因缺失的腫瘤細胞中導人FHITcDNA使FHIT蛋白重新表達，可引起阻滯于S期和G0/G1期的細胞數(shù)增多，凋亡細胞數(shù)增多，致癌性下降。Shi等［12］研究發(fā)現(xiàn)FHIT蛋白的C末端部分與hUBC9有關，且這種關系與FHIT的酶活性無關，已知酵母UBC9參與細胞周期S期和M期的退化過程，提示FHIT可能通過它與hUBC9之間的相互作用參與細胞周期的調控
7、。Chaudhuri等［13］研究發(fā)現(xiàn)，野生型和突變型(H96N)FHIT蛋白(無水解活性但有抑癌活性)對微管蛋白都有較強的結合力，兩者都能大大增強微管相關蛋白的聚核作用，通過限制微管動態(tài)或干擾微管分散而阻止細胞有絲分裂過程，抑制細胞過度增殖，從而發(fā)揮抑癌功能。因此，F(xiàn)HIT蛋白可能通過上述或其他多種途徑發(fā)揮抑癌功能。3FHIT基因與腫瘤FHIT基因的異常改變見于多種腫瘤及腫瘤細胞系，尤其多見于致癌物暴露相關的腫瘤，如肺癌、宮頸癌、頭頸部癌、食管癌、胃癌、結直腸癌等。31肺癌肺癌中常見的FHIT基因異常改變包括:異常轉錄本、等位基因LOH以
8、及蛋白表達的下調或缺失等。Sozzi［14］等應用RTPCR、DNA序列分析、LOHSouthernBlot和免疫組化法對100多例原發(fā)性肺癌組織中FHIT基因異常進行了分析，8
