kai1基因與婦科腫瘤

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1、KAI1基因與婦科腫瘤　　1KAI1基因的結(jié)構(gòu)和功能　　1.1KAI1基因的結(jié)構(gòu)KAI1基因由Dong等［1］從轉(zhuǎn)移受抑制的前列腺癌雜合細(xì)胞AT6.1-1克隆出來(lái)的轉(zhuǎn)移抑制基因。該基因位于人染色體11p11.2上，長(zhǎng)約80kb，含8kb的5’區(qū)，10個(gè)外顯子，9個(gè)內(nèi)含子和8kb的3’區(qū)。外顯子大小由73bp（外顯子4）到大于750bp（外顯子10）不等。KAI1的編碼區(qū)始于外顯子3的第25個(gè)堿基，延伸到外顯子10的第75個(gè)堿基。最大外顯子為外顯子10，其大部分構(gòu)成了KAI1cDNA的3’端非編碼區(qū)。最大內(nèi)含子為內(nèi)含子1，長(zhǎng)約29kb;最小的是內(nèi)含子5，長(zhǎng)約0.2kb。3

2、’端內(nèi)含子通常較5’端內(nèi)含子小。極大的內(nèi)含子1和5’´端非編碼外顯子的存在表明KAI1基因表達(dá)的調(diào)控可能較為復(fù)雜?！　AI1基因5’啟動(dòng)子區(qū)長(zhǎng)735bp，富含G-C，無(wú)TATA或CCAAT盒，含9個(gè)轉(zhuǎn)錄因子SP1的結(jié)合位點(diǎn)和5個(gè)AP2的結(jié)合位點(diǎn)。AP2特異調(diào)控上皮細(xì)胞的基因表達(dá)，而KAI1基因中富含AP2的結(jié)合位點(diǎn)說(shuō)明KAI1蛋白主要表達(dá)在上皮而非基質(zhì)細(xì)胞。Gao等［2］研究發(fā)現(xiàn)，KAI1最小啟動(dòng)子大小為0.5kb，起正調(diào)控作用。分兩個(gè)區(qū)域，第一區(qū)域從5’端197bp到轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)，第二區(qū)域包括外顯子1和一部分內(nèi)含子1（+1～+315bp）。其上游區(qū)（-7

3、35～-197bp）存在起負(fù)調(diào)控作用的第二調(diào)控元件。研究發(fā)現(xiàn)5’端還存在第三調(diào)控元件（-922～-846bp），編碼增強(qiáng)子。以上結(jié)構(gòu)是KAI1基因特殊表達(dá)調(diào)節(jié)的重要分子基礎(chǔ)?！　?.2KAI1表達(dá)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能KAI1cDNA長(zhǎng)2.4kb，編碼含267個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，分子量為29.6kD，與已發(fā)現(xiàn)的CD82結(jié)構(gòu)相同，屬于4次跨膜超家族（TM4SF），該蛋白具有4個(gè)高度保守的疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞外親水性結(jié)構(gòu)域，在胞外結(jié)構(gòu)域上有3個(gè)潛在的糖基化位點(diǎn)。KAI1可能與其他TM4SF成員如整合素和鈣粘素及其他細(xì)胞表面分子傳遞細(xì)胞間識(shí)別信號(hào)，后者在細(xì)胞粘附、侵襲、運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)

4、移方面起重要作用。盡管TM4SF蛋白的生物學(xué)功能仍不十分清楚，但它們?cè)诩?xì)胞膜上的定位和廣泛的糖基化說(shuō)明它們?cè)诩?xì)胞與細(xì)胞及細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用中發(fā)揮作用，而這些作用在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中十分重要。特別是這些分子N-糖基化與其抑制轉(zhuǎn)移作用是一致的，因?yàn)镹端連接寡聚糖的過(guò)程與轉(zhuǎn)移表型有關(guān)。　　2KAI1基因的異常表達(dá)　　2.1KAI1基因異常表達(dá)的原因基因表達(dá)下降主要由三個(gè)層面的因素引起:①DNA水平，包括基因突變，缺失等原因造成的正?；蛄肯陆?②mRNA水平，系由于啟動(dòng)子過(guò)度甲基化或基因表達(dá)調(diào)控異常等引起轉(zhuǎn)錄生成的mRNA量不足;③蛋白質(zhì)水平，指在翻譯過(guò)程中出現(xiàn)差錯(cuò)導(dǎo)致

5、蛋白質(zhì)減少。KAI1基因異常表達(dá)可能主要由前兩個(gè)層面的原因引起。在DNA水平點(diǎn)突變?cè)贙AI1基因表達(dá)異常中作用不大。研究者對(duì)10例前列腺癌、52例卵巢上皮癌［18］、22例食管鱗狀上皮癌［3］組織進(jìn)行了檢測(cè)，均未發(fā)現(xiàn)有意義的點(diǎn)突變。等位基因缺失在KAI1表達(dá)下降中的作用則有不同的報(bào)道。在上述前列腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)KAI1表達(dá)下降與雜合子缺失（LOH）無(wú)關(guān)。TagaRNA水平，KAI1基因啟動(dòng)子區(qū)富含CpG島，如果發(fā)生過(guò)度甲基化將導(dǎo)致KAI1基因的失表達(dá)。但Jackson等［5］對(duì)侵襲性膀胱癌組織和有代表性的癌細(xì)胞系檢測(cè)，卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)CpG島過(guò)度甲基化的跡象。　　2.2KAI

6、1基因異常表達(dá)的調(diào)控目前尚不清楚KAI1基因表達(dá)受哪些因子調(diào)控，但它的結(jié)構(gòu)提示可能受多種基因調(diào)控，其中p53對(duì)KAI1基因的調(diào)控研究較多。Mashimo等［6］從KAI1基因啟動(dòng)子的結(jié)構(gòu)入手，分析了p53與KAI1基因表達(dá)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)KAI1基因啟動(dòng)子上存在與p53DNA序列同源的一段串聯(lián)序列，與人bax基因啟動(dòng)子上的p53蛋白結(jié)合位點(diǎn)相似（bax已證實(shí)受p53直接調(diào)控），推測(cè)p53對(duì)KAI1基因表達(dá)有調(diào)控作用。同時(shí)還在前列腺癌中證實(shí)了KAI1陽(yáng)性與p53陽(yáng)性的一致性。隨后又發(fā)現(xiàn)鬼臼乙叉甙對(duì)KAI1基因的活化作用是通過(guò)p53和c-Jun基因共同調(diào)節(jié)的［7］。認(rèn)為p53功

7、能喪失導(dǎo)致KAI1基因下調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移發(fā)生。Marreiros等［8］對(duì)前列腺癌的研究也認(rèn)為KAI1表達(dá)受P53、junB和AP2調(diào)控。但Duriez等［9］卻認(rèn)為p53并非是KAI1基因的直接調(diào)控者或唯一的調(diào)控者。雖然KAI1基因上存在p53的結(jié)合位點(diǎn)，但在DNA損傷后修復(fù)的過(guò)程中KAI1表達(dá)的調(diào)控并非通過(guò)p53途徑介導(dǎo)。Miyazaki等［3］研究了KAI1表達(dá)與p53表達(dá)的關(guān)系，亦未發(fā)現(xiàn)二者存在一致性。與Farhadieh等［10］的研究一致。因此，p53或其他因子對(duì)KAI1基因的調(diào)節(jié)作用有待進(jìn)一步研究?！　?KAI1基因抑制腫瘤