熒光定量pcr檢測(cè)在核苷(酸)類藥物治療乙型肝炎

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1、熒光定量PCR檢測(cè)在核苷(酸)類藥物治療乙型肝炎1研究背景慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球分布,我國(guó)是乙型肝炎的高發(fā)區(qū),約有慢性乙型肝炎(CHB)患者3000萬人,其中每年有30萬人死于與CHB相關(guān)的肝硬化及肝癌??共《局委煂?duì)干預(yù)慢性HBV感染的病程進(jìn)展乃至減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生是非常必要的,可以有效提高患者的生存質(zhì)量。目前兩類抗病毒藥物[干擾素和核苷(酸)類藥物]中,由于核苷(酸)類藥物(NA)適應(yīng)癥廣、口服方便以及不良反應(yīng)較低等原因,在我國(guó)運(yùn)用廣泛。HBV的高變異性以及NA應(yīng)用人群的廣泛,使得NA耐藥問題也日趨嚴(yán)重。

2、患者在出現(xiàn)NA耐藥相關(guān)變異后,可以相繼出現(xiàn)病毒學(xué)突破、生化學(xué)反彈、肝炎發(fā)作和肝功能失代償?shù)取R虼?,定期監(jiān)測(cè)、早期發(fā)現(xiàn)NA耐藥并給予合理的挽救治療對(duì)于有效地控制HBV感染、改善預(yù)后具有重要意義。2研究目的2.1對(duì)NA相關(guān)耐藥的病例進(jìn)行臨床分析研究,以期總結(jié)出該耐藥人群的臨床特征,從而可以在耐藥檢測(cè)前或不具備耐藥檢測(cè)條件時(shí)對(duì)患者的耐藥情況進(jìn)行初步判斷,以備指導(dǎo)挽救治療。2.2核苷(酸)類藥物(NA)長(zhǎng)期抗HBV治療面臨的最重要問題之一是HBV的耐藥性問題。目前所有口服核苷(酸)類似物,包括拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定

3、,治療過程中均可出現(xiàn)耐藥性。特別是最近報(bào)道發(fā)現(xiàn)未用過阿德福韋的患者對(duì)阿德福韋原發(fā)耐藥、序貫聯(lián)合核苷(酸)類似物治療的患者出現(xiàn)多重耐藥性等更引起臨床醫(yī)師的高度關(guān)注。3研究方法3.1收集2004年4月至2011年2月我院800例乙型肝炎病毒感染者和無癥狀查體者,其中女289例,男511例。年齡9~78歲,平均38歲。清晨空腹靜脈取血2ml送檢。其中確診慢性乙型肝炎經(jīng)NA治療6個(gè)月以上出現(xiàn)治療應(yīng)答不良CHB患者的血清,提取其DNA模板,以備患者血清HBVDNA水平檢測(cè)。3.2拉米夫定(LAM)是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的

4、核苷類似物,因其抗病毒作用確切,近些年在臨床上得到廣泛應(yīng)用。但部分患者長(zhǎng)期服用LAM可發(fā)生耐藥,主要由乙型肝炎病毒(HBV)聚合酶YMDD基序及RT區(qū)發(fā)生變異所引起,當(dāng)YMDD變異株成為優(yōu)勢(shì)株時(shí)就會(huì)影響其抗病毒療效。3.3觀察拉米夫定(LAM)耐藥后單用或聯(lián)合阿德福韋酯(ADV)治療應(yīng)答欠佳患者HBV耐藥變異模式方法:收集15例LAM耐藥后采用ADV治療病毒學(xué)應(yīng)答欠佳患者的血清,對(duì)HBV聚合酶逆轉(zhuǎn)錄區(qū)進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)、擴(kuò)增、克隆、測(cè)序,分析與耐藥相關(guān)的變異模式。組間HBVDNA水平比較采用t檢驗(yàn)。結(jié)果:?jiǎn)斡肁DV組和聯(lián)合治

5、療組患者血清HBVDNA水平分別為(3.86±0.85)log10拷貝/ml和(5.71±0.94)log10拷貝/ml,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.947,P<0.01)。結(jié)論:LAM耐藥后ADV治療病毒學(xué)應(yīng)答欠佳的患者中,單用ADV治療比聯(lián)合治療時(shí)更不容易發(fā)生耐藥性。3.4觀察恩替卡韋(ETV)治療拉米夫定失效慢性乙型肝炎(CHB)的病毒學(xué)應(yīng)答和耐藥情況對(duì)接受口服ETV(1.0mg/d,治療療程>12個(gè)月,基線HBVDNA≥101拷貝/ml)治療的拉米夫定失效的100例CHB患者進(jìn)行臨床隨訪,定期檢測(cè)其血清H

6、BVDNA定量、乙型肝炎病毒標(biāo)志物、肝功能及耐藥情況。結(jié)果:100例患者接受ETV1.0mg/d治療12個(gè)月時(shí),50%(50/100)的患者HBVDNA轉(zhuǎn)陰(<103拷貝/ml),64%基線ALT水平異常的患者ALT水平恢復(fù)正常(<40U/L),2例(7.7%)HBeAg陽性患者分別在治療第10、12個(gè)月時(shí)獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。1例患者發(fā)生了ETV基因型耐藥變異。結(jié)論:ETV(1.0mg/d)治療拉米夫定失效CHB有效,但應(yīng)警惕耐藥變異的發(fā)生。3.5對(duì)NA相關(guān)耐藥的病例進(jìn)行臨床分析,并總結(jié)長(zhǎng)期使用NA應(yīng)答不

7、良人群中耐藥患者的特定臨床特征。4研究結(jié)果4.1第一部分研究中100例標(biāo)本通過熒光定量PCR法擴(kuò)增均獲得可供判斷是否耐藥的HBVDNA產(chǎn)物。NA治療6個(gè)月以上,50%(50/100)的患者HBVDNA轉(zhuǎn)陰(<103拷貝/ml),64%基線ALT水平異常的患者ALT水平恢復(fù)正常(<40U/L),2例(7.7%)HBeAg陽性患者分別在治療第10、12個(gè)月時(shí)獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。1例患者發(fā)生了ETV基因型耐藥變異。4.2ADV相關(guān)耐藥變異者基因型耐藥檢測(cè)陽性組的ADV平均療程明顯長(zhǎng)于檢測(cè)陰性組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

8、義(t=5.110,P<0.001)。4.3比較LAM及ADV相關(guān)耐藥檢測(cè)陽性與陰性者的即刻HBVDNA載量,LAM相關(guān)耐藥檢測(cè)陽性和陰性者HBVDNA載量相近,ADV相關(guān)耐藥檢測(cè)陽性者比陰性者稍高,兩者差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.655,P=0.2837)。4.4發(fā)生病毒學(xué)突破(或反彈)組耐藥檢

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