腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制

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1、腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移InvasionandMetastasis惡性腫瘤為什么會侵襲與轉(zhuǎn)移？過程中有無標(biāo)記？能否預(yù)防？問題解答最終將是從腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制中尋找。瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的過程是瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞之間相互作用的連續(xù)過程，這個過程是復(fù)雜、多步驟的。1腫瘤轉(zhuǎn)移(tumormetastasis)是指腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)生長部位,通過各種途徑的轉(zhuǎn)運(yùn),在機(jī)體內(nèi)遠(yuǎn)離原發(fā)部位的器官/組織繼續(xù)增殖生長,形成同樣性質(zhì)腫瘤(轉(zhuǎn)移瘤)的過程.在原發(fā)部位生長的腫瘤稱為原發(fā)瘤（primarytumor）,在遠(yuǎn)隔部位生長的腫瘤稱為轉(zhuǎn)移瘤(meta

2、statictumor).腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最顯著的生物學(xué)特性之一,是臨床腫瘤病人的主要死因.2瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移步驟：①腫瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離；②腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）發(fā)生異質(zhì)型粘附增加；③ECM降解；腫瘤細(xì)胞與ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶類降解ECM成分，形成腫瘤細(xì)胞移動的通道，并以此為誘導(dǎo)血管生成的基礎(chǔ)；④腫瘤細(xì)胞運(yùn)動性增強(qiáng)在粘附降解的過程中移動，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜進(jìn)入循環(huán)；⑤在循環(huán)中運(yùn)行逃避免疫系統(tǒng)識別與破壞；⑥到達(dá)繼發(fā)部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成轉(zhuǎn)移灶。

3、34腫瘤轉(zhuǎn)移的主要途徑淋巴道轉(zhuǎn)移：淋巴道轉(zhuǎn)移是癌轉(zhuǎn)移的重要途徑，少數(shù)肉瘤如滑膜肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤也可發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移。淋巴道轉(zhuǎn)移與淋巴引流的方向相同，但少數(shù)情況下也可發(fā)生跳躍轉(zhuǎn)移或逆行轉(zhuǎn)移。瘤細(xì)胞侵入淋巴管，隨引流淋巴液進(jìn)入局部淋巴結(jié)，先聚集在淋巴結(jié)邊緣竇，逐漸累及破壞整個淋巴結(jié)，并可進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到下一站引流淋巴結(jié)，最終經(jīng)胸導(dǎo)管進(jìn)入體循環(huán)。受累的淋巴結(jié)腫大、變硬、互相粘連成團(tuán)，切面灰白而干燥。顯微鏡下淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)被破壞，出現(xiàn)數(shù)量不等的腫瘤細(xì)胞，嚴(yán)重者整個淋巴結(jié)被腫瘤組織取代。56血道轉(zhuǎn)移：血道轉(zhuǎn)移是肉瘤轉(zhuǎn)移的重

4、要途徑，部分癌如腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、肺癌以及其它癌的晚期也發(fā)生血道轉(zhuǎn)移。肝、肺是兩個血道轉(zhuǎn)移的主要靶器官。種植性轉(zhuǎn)移：體腔內(nèi)器官的腫瘤累及到器官的表面時，瘤細(xì)胞可脫落并種植到體腔各器官的表面，形成種植性轉(zhuǎn)移瘤。腹腔、胸腔最常受累，心包腔、蛛網(wǎng)膜下腔亦可受累。常在漿膜面形成多數(shù)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，很少侵入器官的深層，并常伴血性積液，積液內(nèi)可查到腫瘤細(xì)胞。第一節(jié)瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附下降同質(zhì)型（homotypic）粘附是指同種細(xì)胞間的粘附，主要由存在于細(xì)胞表面的粘附分子（celladhesionmoleculeCAM）所介導(dǎo)。同質(zhì)

5、型粘附下降，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從瘤體上脫落，所以CAM在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移中起重要作用。7CAM是指由細(xì)胞合成并組裝與細(xì)胞表面或分泌至胞外基質(zhì)可存進(jìn)細(xì)胞粘附的一類分子。介導(dǎo)細(xì)胞之間或細(xì)胞與胞外基質(zhì)之間的選擇性粘附，在機(jī)體的發(fā)育、形態(tài)發(fā)生、炎癥反應(yīng)、凝血和維持組織結(jié)構(gòu)完整性起著重要作用。粘附因子相關(guān)腫瘤變化趨勢整合素a2b1a4b1a5b1a7b1a6b1鈣粘蛋白E-鈣粘蛋白免疫球蛋白超家族DCCICAM-1CEA其他因子選擇素CD44粘蛋白受體乳腺癌、肺癌黑色素瘤乳腺癌、小細(xì)胞肺癌黑色素瘤結(jié)腸癌乳腺癌、頭頸腫瘤結(jié)直腸癌黑

6、色素瘤結(jié)腸癌淋巴瘤乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌增加或減少增加減少增加增加減少減少增加增加增加增加增加81、鈣粘蛋白（Cadherin）鈣粘蛋白是鈣依賴性跨膜糖蛋白，是一組依賴細(xì)胞外Ca2+的CAM，介導(dǎo)Ca2+依賴性細(xì)胞間粘附，通過同類或同分子親和反應(yīng)相結(jié)合。鈣粘蛋白參與建立和維持細(xì)胞間連接，可能是最重要的形成細(xì)胞間聯(lián)系的細(xì)胞粘附因子之一。已克隆了4種鈣粘蛋白，一級結(jié)構(gòu)相似，由723-748個氨基酸組成，每個鈣粘蛋白分子包含一個信號肽，一個含三個重復(fù)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外區(qū)，一個跨膜錨定作用的高疏水區(qū)，還有一個較長的胞內(nèi)尾部。

7、不同組織不同種族之間鈣粘蛋白的同源性為50-60%。9根據(jù)基因克隆免疫學(xué)特征及分布組織不同，將鈣粘蛋白家族分為三個亞類:①E-Cad：見于成熟上皮細(xì)胞;②N-Cad：成熟神經(jīng)組織及肌肉組織;③P-Cad:起初在胎盤及上皮基底層發(fā)現(xiàn)，后來發(fā)現(xiàn)發(fā)育過程中在其它組織也有短暫表達(dá)。近來又發(fā)現(xiàn)新的亞類，如內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘蛋白和橋連粘附蛋白（desmoglein），以及V-Cad,M-Cad,B-Cad，R-Cad,T-Cad等。10鈣粘蛋白選擇性地與同種分子親和性結(jié)合，這種粘附反應(yīng)是利用其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)中“組-丙-頡”（HAV）

8、序列來識別和介導(dǎo)的，鈣粘蛋白的功能依賴于胞漿內(nèi)結(jié)構(gòu)與細(xì)胞骨架元件之間的作用。但這種作用是間接的與三種胞漿連鎖蛋白（catenin）αβγ結(jié)合，這些分子與鈣粘蛋白一起位于細(xì)胞的粘附小帶(zonuleadherin)上，參與連接的形成與穩(wěn)定。鈣粘蛋白也是重要的形態(tài)分子，E-Cad作用于形成完整的上皮層，P-Cad則在基底層起作用，這些鈣粘蛋白的存在對于保持上皮和內(nèi)皮結(jié)構(gòu)很重要，其表達(dá)改變將