鈀催化suzuki偶聯(lián)高效合成2

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1、鈀催化Suzuki偶聯(lián)高效合成2【摘要】目的高效合成多個2-烷基取代碳青霉烯類化合物。方法通過鈀催化下三氟甲磺酰碳青霉烯與烷基硼經(jīng)由Suzuki偶聯(lián)高效合成2-烷基取代碳青霉烯化合物。結(jié)果反應(yīng)合成得到多個目標(biāo)產(chǎn)物,反應(yīng)條件溫和,收率理想。結(jié)論在合成2-烷基取代碳青霉烯化合物的簡便方法中,由于在C-2位引入了烷基鏈,由此可制備一系列具有臨床應(yīng)用價值的2-烷基取代碳青霉烯類化合物。【關(guān)鍵詞】鈀;碳青霉烯類;Suzuki偶聯(lián)  Abstract:ObjectiveTosynthesizesometypic

2、al2-alkylcarbapenemsderivativesconveniently.MethodsPalladium-catalyzedSuzukicouplingreactionofalkyboranes-2-yltriflates.ResultsUndermildconditions,thereactionsransmoothlyandfour2-alkylcarbapenemsderivativessmoreaccessible.  Key;carbapenems;Suzukicoupli

3、ng  碳青霉烯類藥物是20世紀(jì)80年代開始發(fā)展的一組新型廣譜的β-內(nèi)酰胺類抗生素,用于臨床不過十余年,對控制耐藥菌、產(chǎn)酶菌感染和免疫缺陷者感染,發(fā)揮了極其重要的作用[1~4]。碳青霉烯類抗生素的抗菌譜極廣,對絕大多數(shù)革蘭陽性與陰性菌、需氧菌與厭氧菌均具有良好的抗菌作用。對甲氧西林敏感的葡萄球菌、肺炎球菌、鏈球菌屬、糞腸球菌的作用亦優(yōu)于頭孢噻吩?;谄渲匾?,國內(nèi)外眾多研究者紛紛對其系列衍生物合成、構(gòu)效及藥理學(xué)展開深入研究,以發(fā)展更多具有臨床意義、抗菌譜更廣的碳青霉烯類藥物[5,6]?! ∧壳按蠖嘧?/p>

4、新合成的碳青霉烯類化合物為類硫霉素結(jié)構(gòu),其特點為支鏈通過硫原子在C-2位與碳青霉烯母環(huán)相連或通過烷基在C-2位與碳青霉烯母環(huán)相連。如目前已推向市場的亞胺培南(imipenem,1a,圖1)、美羅培南(Meropenem,4a,圖1)等,目前國內(nèi)外針對于化合物1-4,大多通過碳青霉烯母環(huán)成環(huán)前先引入所需支鏈,隨后使C-1與C-2環(huán)合合成得到目標(biāo)碳青霉烯類化合物,合成步驟普遍長,且由于方法的局限性,合成的化合物數(shù)量很有限[7]。筆者將結(jié)合課題組以往工作[8,9],報道1種通過鈀催化下三氟甲磺酰碳青霉烯與

5、烷基硼經(jīng)由Suzuki偶聯(lián)高效合成2-烷基取代碳青霉烯類化合物的方法,通過該合成方法,碳青霉烯母環(huán)的生物活性得到充分保留。  圖1典型碳青霉烯類化合物(略)  1實驗部分  1.1儀器和試劑產(chǎn)物定量分析用VARIAN3700型氣相色譜儀(美國Varian公司),色譜柱:V17010.2mm×25mm,柱溫:75℃(5mm),程序升溫:10℃/min,汽化室:270℃,氫焰離子檢測器:300℃,進(jìn)樣0.2μl,載氣為氮氣。數(shù)據(jù)由HP3394積分儀處理。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)分析:GC-MS用美國HP6890-593

6、7GC-MS聯(lián)用儀;色譜柱:高彈性石英毛細(xì)柱HP-5,30mm×0.25mm;柱溫:75℃(5min)→250℃(10min);程序升溫:10℃/min;分流比:150∶1;載氣為氮氣;進(jìn)樣口溫度:280℃;界面溫度:280℃;Ei源(電子能量:70ev);離子源溫度:230℃;四極桿溫度:150℃;數(shù)據(jù)處理系統(tǒng):Healect公司RFX-65型FTIR儀測試;1HNMR用BruckerDRX-400Advanced儀器(瑞士Brucker公司)測定,溶劑CDCl3,內(nèi)標(biāo)TMS;元素分析采用Hera

7、eusCHN-O快速分析儀。X-衍射選用BrukerSMARTAPEXX衍射儀。HF254硅膠板進(jìn)行TLC跟蹤分析。PdCl2(dppe)、PdCl2(dppb)等催化劑、四氫呋喃等均為上?;瘜W(xué)試劑有限公司產(chǎn)品,分析純?! ?.2典型實驗操作冰浴下往4-甲氧基苯基-N-烷基氨基甲酸酯(600mg,2.71mol)的THF(3ml)溶液中滴加9-BBN的THF溶液(0.5M,8.1ml,4.1mmol),攪拌反應(yīng)2h,隨后三氟甲基磺酰碳青霉烯類化合物5a(4.1mmol)的THF(8ml)溶液被逐步滴

8、加到前述反應(yīng)體系中,加入PdCl2(dppe)催化劑(0.70mg,0.14mmol)以及2mol/L的NaOH溶液(1.36ml,2.7mmol),冰浴下攪拌1h,逐步加熱反應(yīng)體系至60℃反應(yīng)3h,反應(yīng)完全后,反應(yīng)混合物傾入水中并用乙酸乙酯萃取,萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌數(shù)次,無水硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯溶劑得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)柱純化得到產(chǎn)物6a(1.54g,87.5%)?! ?結(jié)果  見表1。  表1不同鈀催化劑催化Suzuki偶聯(lián)合成C-2烷基取代碳青霉烯

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