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《皮膚對免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用論文》由會員上傳分享,免費在線閱讀,更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、皮膚對免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用論文圖1:正常皮膚和炎癥皮膚條件下角質(zhì)細胞、朗格漢斯細胞和T細胞間的相互作用。一個長期困擾科學(xué)家的現(xiàn)象—紫外光能抑制皮膚的免疫反應(yīng)—終于得到了科學(xué)解釋。光和一些其他刺激通過促進皮膚細胞RANKL(receptoractivatorofNF-κBligand)的表達,促使調(diào)節(jié)性T細胞(regulatoryTcells,Tregs)增殖。皮膚總是暴露于環(huán)境刺激之下,這很可能會引起機體內(nèi)免疫系統(tǒng)的失衡。例如,當皮膚暴露在紫外光之下,免疫系統(tǒng)會受到抑制:紫外光可以部分治療銀屑病(psoriasis)–一種自身免疫性疾病?,F(xiàn)在,Loser為我
2、們找到了一條線索用以解釋為何一些環(huán)境刺激,如紫外光引起的某些皮膚炎癥,會抑制局部和全身的免疫反應(yīng)〔1〕。他們勾勒出了一幅細胞和分子動態(tài)圖.freelmunesystem)中存活不可或缺的細胞因子;CD25(IL-2受體的α鏈)同樣也是不可或缺的,它參與構(gòu)成高親和性的IL-2受體〔3〕。確實的,在人類和嚙齒類動物中,F(xiàn)oxp3、IL-2或CD25的遺傳變異都會引起炎癥性腸病(inflammatoryboulatorymolecule)如CD80、CD86等的表達來實現(xiàn)的,尤其是在IL-2存在的條件下〔6〕。其他分子也參與這個過程,包括RANK。RANK是一個
3、腫瘤壞死因子受體超家族的成員,在骨重建、懷孕期乳腺形成、淋巴結(jié)形成、T細胞-樹突細胞間相互作用、樹突細胞的存活中都有其重要作用〔7.8〕。一般地,T細胞在受到刺激后高度表達RANKL配體和CD40L。這些T細胞通過RANK/RANKL和CD40/CD40L相互作用激活樹突細胞,增強它的存活〔7.8〕。從這里可以看出,局部的、不同細胞間細胞因子和細胞表面分子的相互作用,有助于決定Tregs的活化和增殖程度,保證機體對入侵微生物或外來物質(zhì)實施有效、最佳的免疫反應(yīng),不傷及其他組織。Loser等的研究結(jié)果表明皮膚角質(zhì)細胞在正常生理狀態(tài)下是低水平表達RANKL,而在
4、受到紫外光照射或病毒感染時會提高表達水平〔1〕。這就暗示著RANKL在皮膚中的重要地位。確實地,作者發(fā)現(xiàn)當單獨對表皮角質(zhì)細胞進行轉(zhuǎn)基因使其過量表達RANKL,皮膚中的Tregs數(shù)量會增加。另外,正常的小鼠在接受紫外光照射之后也會在引流淋巴結(jié)(draininglymphnode)中提高Tregs的數(shù)量〔1〕。同樣,在采用RANK-Fc融合蛋白阻斷RANKL,或者去除朗格漢斯細胞(Langerhanscell;一類存在于表皮/epidermis的樹突細胞亞群),Tregs的數(shù)量會顯著下降。值得注意的是,當小鼠中樹突細胞和朗格漢斯細胞過量表達RANKL時,CD8
5、6和CD205(DEC205;樹突細胞特異性表達分子)的表達量也會提高;不管在體內(nèi)還是體外,這些細胞都具有激發(fā)Tregs增殖的能力。而且,體內(nèi)、外實驗都表明樹突細胞可以誘導(dǎo)原始T細胞向類自然Treg細胞(naturalTreg-likecell)轉(zhuǎn)化。將這些結(jié)果綜合起來,可以發(fā)現(xiàn)這樣一個簡單模型:角質(zhì)細胞在應(yīng)對皮膚炎癥時表達RANKL,可能借此活化了朗格漢斯細胞,因為該細胞與角質(zhì)細胞通過RANK/RANKL相互作用;這些活化的朗格漢斯細胞有針對性地激發(fā)引流淋巴結(jié)中自然Tregs的增殖。這些過程發(fā)生后,增殖的Tregs開始抑制皮膚及其他組織中的免疫反應(yīng)(圖1
6、)。a)正常皮膚中,角質(zhì)細胞并不表達RANKL。朗格漢斯細胞盡管會表達受體RANK,但不會通過RANKL/RANK相互作用被角質(zhì)細胞激活,從而也不會刺激T細胞。b)Loser等展示了當皮膚暴露于紫外光照射下,角質(zhì)細胞表達RANKL,用之刺激朗格漢斯細胞。隨后,朗格漢斯細胞提高協(xié)同刺激分子CD86和CD205的表達量,同時還分泌細胞因子,從而促進CD25+CD4+Tregs的增殖。此時CD25+CD4+Tregs會表達CD86的受體CD28。這些Tregs會在局部和周身抑制免疫反應(yīng)。Loser等的發(fā)現(xiàn)解釋了紫外光照射治療銀屑病的過程〔9〕。同時,此項發(fā)現(xiàn)也與
7、之前報道的銀屑病患處包含更多Tregs相吻合〔10〕。此外,作者指出:皮膚中產(chǎn)生的早已認為具有免疫抑制作用的維生素D3,是RANKL的強誘導(dǎo)性分子〔8〕;維生素D3通過角質(zhì)細胞、皮膚樹突細胞間RANKL/RANK相互作用來誘導(dǎo)Tregs〔11〕。這一重要發(fā)現(xiàn)也具有潛在的臨床應(yīng)用價值。例如,通過局部皮膚或皮下的抗原處理,結(jié)合局部RANKL的表達(如通過紫外光照射來實現(xiàn)),可以增加抗原特異性的Tregs,讓其在全身起作用〔8〕。盡管離真正懂得如何選擇性、可信賴地激活皮膚中Tregs而不是效應(yīng)性T細胞(effectorTcell)還有更為深入的研究需要完成,但這
8、種方法有希望被用來開發(fā)治療過敏及其他免疫疾病。另一方面,如果讓局部