皮膚對免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用

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1、皮膚對免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用皮膚對免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用　　圖1:正常皮膚和炎癥皮膚條件下角質(zhì)細胞、朗格漢斯細胞和T細胞間的相互作用-　　一個長期困擾科學家的現(xiàn)象一紫外光能抑制皮膚的免疫反應一終于得到了科學解釋。光和一些其他刺激通過促進皮膚細胞RANKL(receptoractivatorofNF-KBligand)的表達，促使調(diào)節(jié)性T細胞（regulatoryTcells,Tregs)增殖。皮膚總是暴露于環(huán)境刺激之下，這很可能會引起機體內(nèi)免疫系統(tǒng)的失衡。例如，當皮膚暴露在紫外光之下，免疫系統(tǒng)會受到抑制：紫外光可以部分治療銀屑?。╬soria

2、sis)種自身免疫性疾病。　　現(xiàn)在，Loser為我們找到了一條線索用以解釋為何一些環(huán)境刺激，如紫外光引起的某些皮膚炎癥，會抑制局部和全身的免疫反應〔1〕。他們勾勒出了一幅細胞和分子動態(tài)圖，揭示表皮炎癥激活皮膚角質(zhì)細胞（keratinocyte)，引起調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs)的選擇性增殖（preferentialexpansion)；調(diào)節(jié)性T細胞是可以抑制皮膚和其他組織中生理、病理免疫反應的一類細胞?！　regs,精確地說自然產(chǎn)生的是CD25+CD4+Tregs(見備注1)，能特異性表達轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，維持免疫系統(tǒng)的自身耐受（s

3、elftolerance),并抑制紊亂或過多的免疫反應，如自身免疫疾病和過敏(Allergy)等（2)。白介素-2(Interleukin-2；IL-2)是自然Tregs(naturalTregs)在夕卜周免疫系統(tǒng)(peripheralimmunesystem)中存活不可或缺的細胞因子；CD25(IL-2受體的a鏈）同樣也是不可或缺的，它參與構成高親和性的IL-2受體(3)。確實的，在人類和嚙齒類動物中，F(xiàn)oxp3、IL-2或CD25的遺傳變異都會引起炎癥性腸?。╥nflammatoryboweldisease,IBD)、過敏、自身免

4、疫疾病（如I型糖尿?。┑取?〕。同種抗原特異性（alloantigen-specific)自然Tregs的克隆增殖在器官移植中可以有助于免疫耐受；相反地，自然Tregs的數(shù)量減少或者活性的降低都會激發(fā)機體對腫瘤或微生物抗原的免疫反應〔4.5〕.　　現(xiàn)在的核心問題是，自然Tregs是如何被激活并增殖的。解決好這個疑問將有助于顧搶斫釺regs在免疫耐受和免疫系統(tǒng)平衡中的地位，也為開發(fā)它在臨床上的有效應用提供依據(jù)。有證據(jù)表明，活化的成熟樹突細胞會激發(fā)抗原特異性自然Tregs的克隆性增殖；這似乎是通過上調(diào)樹突細胞中協(xié)同刺激分子(costimu

5、latorymolecule)如CD80、CD86等的表達來實現(xiàn)的，尤其是在IL-2存在的條件下（6)。其他分子也參與這個過程，包括_。RANK是一個腫瘤壞死因子受體超家族的成員，在骨重建、懷孕期乳腺形成、淋巴結(jié)形成、T細胞一樹突細胞間相互作用、樹突細胞的存活中都有其重要作用〔7.8〕.　　一般地，T細胞在受到刺激后高度表達RANKL配體和CD40L。這些T細胞通過RANK/RANKL和CD40/CD40L相互作用激活樹突細胞，增強它的存活〔7.8)。從這里可以看出，局部的、不同細胞間細胞因子和細胞表面分子的相互作用，有助于決定Tre

6、gs的活化和增殖程度，保證機體對入侵微生物或外來物質(zhì)實施有效、最佳的免疫反應，不傷及其他組織?！　oser等的研究結(jié)果表明皮膚角質(zhì)細胞在正常生理狀態(tài)下是低水平表達RANKL,而在受到紫外光照射或病毒感染時會提高表達水平（1)。這就暗示著_L在皮膚中的重要地位。確實地，作者發(fā)現(xiàn)當單獨對表皮角質(zhì)細胞進行轉(zhuǎn)基因使其過量表達RANKL，皮膚中的Tregs數(shù)量會增加。另外，正常的小鼠在接受紫外光照射之后也會在引流淋巴結(jié)（draininglymphnode)中提高Tregs的數(shù)量〔1〕。同樣，在采用RANK-Fc融合蛋白阻斷RANKL，或者去除

7、朗格漢斯細胞（Langerhanscell；一類存在于表皮/epidermis的樹突細胞亞群），Tregs的數(shù)量會顯著下降。值得注意的是，當小鼠中樹突細胞和朗格漢斯細胞過量表達RANKL時，CD86和CD205(DEC205;樹突細胞特異性表達分子)的表達量也會提高；不管在體內(nèi)還是體外，這些細胞都具有激發(fā)Tregs增殖的能力。而且，體內(nèi)、外實驗都表明樹突細胞可以誘導原始T細胞向類自然Treg細胞(naturalTreg-likecell)轉(zhuǎn)化?！　⑦@些結(jié)果綜合起來，可以發(fā)現(xiàn)這樣一個簡單模型：角質(zhì)細胞在應對皮膚炎癥時表達RANKL，可

8、能借此活化了朗格漢斯細胞，因為該細胞與角質(zhì)細胞通過RANK/RANKL相互作用；這些活化的朗格漢斯細胞有針對性地激發(fā)引流淋巴結(jié)中自然Tregs的增殖。這些過程發(fā)生后，增殖的Tregs開始抑制皮膚及其他組織中的免疫反應（圖