皮膚對(duì)免疫系統(tǒng)調(diào)控作用

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1、皮膚對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用皮膚對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用  圖1:正常皮膚和炎癥皮膚條件下角質(zhì)細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞和T細(xì)胞間的相互作用-  一個(gè)長期困擾科學(xué)家的現(xiàn)象一紫外光能抑制皮膚的免疫反應(yīng)一終于得到了科學(xué)解釋。光和一些其他刺激通過促進(jìn)皮膚細(xì)胞RANKL(receptoractivatorofNF-KBligand)的表達(dá),促使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatoryTcells,Tregs)增殖。皮膚總是暴露于環(huán)境刺激之下,這很可能會(huì)引起機(jī)體內(nèi)免疫系統(tǒng)的失衡。例如,當(dāng)皮膚暴露在紫外光之下,免疫系統(tǒng)會(huì)受到抑制:紫外光可以部分

2、治療銀屑?。╬soriasis)種自身免疫性疾病?! ‖F(xiàn)在,Loser為我們找到了一條線索用以解釋為何一些環(huán)境刺激,如紫外光引起的某些皮膚炎癥,會(huì)抑制局部和全身的免疫反應(yīng)〔1〕。他們勾勒出了一幅細(xì)胞和分子動(dòng)態(tài)圖,揭示表皮炎癥激活皮膚角質(zhì)細(xì)胞(keratinocyte),引起調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)的選擇性增殖(preferentialexpansion);調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是可以抑制皮膚和其他組織中生理、病理免疫反應(yīng)的一類細(xì)胞?! regs,精確地說自然產(chǎn)生的是CD25+CD4+Tregs(見備注1),能特異性表

3、達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3,維持免疫系統(tǒng)的自身耐受(selftolerance),并抑制紊亂或過多的免疫反應(yīng),如自身免疫疾病和過敏(Allergy)等(2)。白介素-2(Interleukin-2;IL-2)是自然Tregs(naturalTregs)在夕卜周免疫系統(tǒng)(peripheralimmunesystem)中存活不可或缺的細(xì)胞因子;CD25(IL-2受體的a鏈)同樣也是不可或缺的,它參與構(gòu)成高親和性的IL-2受體(3)。確實(shí)的,在人類和嚙齒類動(dòng)物中,F(xiàn)oxp3、IL-2或CD25的遺傳變異都會(huì)引起炎癥性腸?。?/p>

4、inflammatoryboweldisease,IBD)、過敏、自身免疫疾病(如I型糖尿?。┑取?〕。同種抗原特異性(alloantigen-specific)自然Tregs的克隆增殖在器官移植中可以有助于免疫耐受;相反地,自然Tregs的數(shù)量減少或者活性的降低都會(huì)激發(fā)機(jī)體對(duì)腫瘤或微生物抗原的免疫反應(yīng)〔4.5〕.  現(xiàn)在的核心問題是,自然Tregs是如何被激活并增殖的。解決好這個(gè)疑問將有助于顧搶斫釺regs在免疫耐受和免疫系統(tǒng)平衡中的地位,也為開發(fā)它在臨床上的有效應(yīng)用提供依據(jù)。有證據(jù)表明,活化的成熟樹突細(xì)胞會(huì)

5、激發(fā)抗原特異性自然Tregs的克隆性增殖;這似乎是通過上調(diào)樹突細(xì)胞中協(xié)同刺激分子(costimulatorymolecule)如CD80、CD86等的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的,尤其是在IL-2存在的條件下(6)。其他分子也參與這個(gè)過程,包括_。RANK是一個(gè)腫瘤壞死因子受體超家族的成員,在骨重建、懷孕期乳腺形成、淋巴結(jié)形成、T細(xì)胞一樹突細(xì)胞間相互作用、樹突細(xì)胞的存活中都有其重要作用〔7.8〕.  一般地,T細(xì)胞在受到刺激后高度表達(dá)RANKL配體和CD40L。這些T細(xì)胞通過RANK/RANKL和CD40/CD40L相互作用激

6、活樹突細(xì)胞,增強(qiáng)它的存活〔7.8)。從這里可以看出,局部的、不同細(xì)胞間細(xì)胞因子和細(xì)胞表面分子的相互作用,有助于決定Tregs的活化和增殖程度,保證機(jī)體對(duì)入侵微生物或外來物質(zhì)實(shí)施有效、最佳的免疫反應(yīng),不傷及其他組織。  Loser等的研究結(jié)果表明皮膚角質(zhì)細(xì)胞在正常生理狀態(tài)下是低水平表達(dá)RANKL,而在受到紫外光照射或病毒感染時(shí)會(huì)提高表達(dá)水平(1)。這就暗示著_L在皮膚中的重要地位。確實(shí)地,作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)單獨(dú)對(duì)表皮角質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)基因使其過量表達(dá)RANKL,皮膚中的Tregs數(shù)量會(huì)增加。另外,正常的小鼠在接受紫外光照射之

7、后也會(huì)在引流淋巴結(jié)(draininglymphnode)中提高Tregs的數(shù)量〔1〕。同樣,在采用RANK-Fc融合蛋白阻斷RANKL,或者去除朗格漢斯細(xì)胞(Langerhanscell;一類存在于表皮/epidermis的樹突細(xì)胞亞群),Tregs的數(shù)量會(huì)顯著下降。值得注意的是,當(dāng)小鼠中樹突細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞過量表達(dá)RANKL時(shí),CD86和CD205(DEC205;樹突細(xì)胞特異性表達(dá)分子)的表達(dá)量也會(huì)提高;不管在體內(nèi)還是體外,這些細(xì)胞都具有激發(fā)Tregs增殖的能力。而且,體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)都表明樹突細(xì)胞可以誘導(dǎo)原始

8、T細(xì)胞向類自然Treg細(xì)胞(naturalTreg-likecell)轉(zhuǎn)化?! ⑦@些結(jié)果綜合起來,可以發(fā)現(xiàn)這樣一個(gè)簡單模型:角質(zhì)細(xì)胞在應(yīng)對(duì)皮膚炎癥時(shí)表達(dá)RANKL,可能借此活化了朗格漢斯細(xì)胞,因?yàn)樵摷?xì)胞與角質(zhì)細(xì)胞通過RANK/RANKL相互作用;這些活化的朗格漢斯細(xì)胞有針對(duì)性地激發(fā)引流淋巴結(jié)中自然Tregs的增殖。這些過程發(fā)生后,增殖的Tregs開始抑制皮膚及其他組織中的免疫反應(yīng)(圖

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