咪唑啉類降壓藥研究新進展論文

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1、咪唑啉類降壓藥研究新進展論文一般認為中樞降壓藥可樂定(clonidine)人們是通過激動中樞α2受體而降壓。80年代初發(fā)現(xiàn)其降壓作用與中樞的咪唑啉受體有關,其后進行了一系列研究,尤其是近幾年國外許多研究機構(gòu)對可樂定及類似物如莫索尼定(moxonidine)和利美尼定(rilmenidine)等,進行了大量研究,并取得了一定的進展。本文對其作一簡要介紹:1可樂定與中樞咪唑啉受體Bousquet等80年代初發(fā)現(xiàn)可樂定的降壓中樞不在延腦孤束核(NTS),而在延腦腹側(cè)網(wǎng)狀核(NuleusReiticularisLa

2、teralis,NRL)。NRL約1mm3,位于延髓腹外側(cè)部嘴區(qū)(rostral,ventrotaleralmedulla,RVLM),對心血管活動的調(diào)節(jié)作用的重要性不亞于NTS。NRL、NTS局部注射極微量可樂定.freelidazolineReceptor,簡稱Ⅰ受體)。Ⅰ受體的分布以中樞為主,在腦內(nèi)主要分布于NRL。根據(jù)受體與不同配體的親和力差異,Ⅰ受體分為Ⅰ1和Ⅰ2受體??蓸范邦愃莆飳Β袷荏w和α2受體均有不同程度的親和力。Ernsberger等〔3〕研究表明,可樂定等咪唑啉類化合物的降壓作用與其對

3、α2受體的親和力之間無相關性,而與其和Ⅰ受體的親和力有很好線性關系,減慢心率的作用也得出相似的結(jié)果。說明可樂定及類似物的降壓作用由受體介導。最后已證明可樂定降壓機制是激動了RVLM的Ⅰ1受體,降低外用交感張力致血壓下降。關于Ⅰ受體與α2受體的區(qū)別。Mallard用[3H]idazoxan標記大鼠腦組織,發(fā)現(xiàn)[3H]idazoxan標記了兩個不同的位置,放射自顯影術顯示這兩個位置分別是α2受體和Ⅰ受體。進一步的研究證明,這兩個位置具有不同的分子結(jié)構(gòu)。另外,兩者還存在生理學和藥理學的區(qū)別:(1)用肝素瓊脂玫瑰紅

4、和植物凝素色譜法能將Ⅰ受體與α2受體區(qū)別開來;(2)Ⅰ受體不被Adrenaline、Prazosin、Yohinbine所識別;(3)Ⅰ受體有自己的內(nèi)源性酸基(clonidinedisnlacingsubstance,CDS)。CDS不是兒茶酚胺,也不是肽類Bousquet將其命名為“內(nèi)唑啉”(endolline)。由于腦內(nèi)含量太少,給這方面的研究帶來一定困難,國外許多實驗室正在繼續(xù)這項工作。將CDS注射到麻醉貓的NRL或注射到兔子的腦池內(nèi)可產(chǎn)生與可樂定相反的作用。CDS不僅使血壓升高,還可拮抗可樂定的降壓

5、作用(Bousq等,1986)。鑒于CDS是Ⅰ受體的內(nèi)源性配基,有升壓作用。可以設想CDS產(chǎn)生過多,或Ⅰ受體的敏感性增高可能是部分高血壓病人的病因。以一種對氨基可樂定的抗血清,采用放射免疫法測定血循環(huán)中的CDS。發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓病人中有30%發(fā)生CDS水平升高,而繼發(fā)性高血壓患者則含量正常。故可推測部分原發(fā)性高血壓病人為咪唑啉系統(tǒng)異常所致。此外,還發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓綜合癥患者的血清CDS水平顯著高于正常妊娠者。以上結(jié)果為臨床抗高血壓的藥物治療開辟了新途徑。2可樂定與第二代中樞性降壓藥隨著對可樂定降壓機制的認識不

6、斷完善,發(fā)現(xiàn)某些藥物可選擇性作用于Ⅰ受體而較少或不影響α2受體,從而避免了可樂定的一些中樞性副作用。如moxonidine和rilmenidine等。近幾年國外對moxonidine等與可樂定類似物的降壓機制進行研究,發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)或椎動脈內(nèi)注射moxonidine與靜脈注射相比,僅需很小劑量就可產(chǎn)生明顯的降壓作用,說明其降壓作用主要是通過中樞機制。越來越多的研究表明,它是通過激動中樞Ⅰ1受體而降。Haxhin等研究發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)的雙側(cè)RVLM同時注射Ⅰ1受體阻斷劑exaroxan可取消靜脈注射

7、moxonidine的降壓作用。在體內(nèi)本品與中樞Ⅰ1受體結(jié)合與血壓下降程度明顯相關,降壓的同時不影響心率和心輸出量,伴血漿兒茶酚胺濃度和腎素活性下降。本品對腎臟Ⅰ1受體有較強的選擇性和親和力,產(chǎn)生輕度的排鈉利尿作用(Allan等,1993)。因此,認為moxonidine的機制是通過激動RVLM的Ⅰ1受體,降低交感神經(jīng)活性,抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)而降壓。本品無論是口服還是皮下注射或靜脈注射均能降低各種動物模型的血壓,且具劑量依賴性。(SHR)RVLM注射,它的降壓強度只有可樂定的一半,SHR長期服

8、用,可使左心室肥厚減輕,心肌纖維的微觀特征、微血管病變、毛細血管供血量正?;4髣┝靠山档凸返男募『难趿亢托妮敵隽?。高血壓病患者口服本品0.2~0.4mg,4h后,靜息狀態(tài)和運動狀態(tài)的血壓均下降。對于健康志愿者,moxonidine的降壓效能比可樂定小;而對Ⅰ、Ⅱ期高血壓患者,其降壓效能與可樂定相當。降壓的同時不影響心率、心輸出量和肺動脈壓。它可使總外周阻力下降。治療4周后,肺血管阻力才下降,左室收縮末期容積和舒

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