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1、咪唑啉類降壓藥研究新進展 一般認為中樞降壓藥可樂定(clonidine)人們是通過激動中樞α2受體而降壓。80年代初發(fā)現(xiàn)其降壓作用與中樞的咪唑啉受體有關,其后進行了一系列研究,尤其是近幾年國外許多研究機構對可樂定及類似物如莫索尼定(moxonidine)和利美尼定(rilmenidine)等,進行了大量研究,并取得了一定的進展。本文對其作一簡要介紹: 1 可樂定與中樞咪唑啉受體 Bousquet等80年代初發(fā)現(xiàn)可樂定的降壓中樞不在延腦孤束核(NTS),而在延腦腹側網(wǎng)狀核(NuleusREiticularisLateralis,NRL)。NRL約1mm3,位于延髓
2、腹外側部嘴區(qū)(rostral,ventrotaleralmedulla,RVLM),對心血管活動的調節(jié)作用的重要性不亞于NTS。NRL、NTS局部注射極微量可樂定,可發(fā)現(xiàn)有明顯降壓和無明顯降壓的區(qū)別。如果將雙側NRL損毀,則靜注可樂定的降壓作用完全消失〔1〕?! 樘接慛RL注射可樂定引起的降壓作用是否也是由α2受體介導,Bousg等〔2〕將許多化合物注入麻醉貓NRL,如α-甲基去甲腎上腺素(α-MNE)(α2受體激動劑),色拉唑啉(cirazoline)和ST587(α受體激動劑)等。結果發(fā)現(xiàn),α-MNE不引起貓血壓和心率的改變,而可樂定、色拉唑啉、ST587均可使
3、血壓下降,并有輕微的心率減慢。用麻醉大鼠實驗也得到同樣的結果。從化學結構上看,α-MNE屬于兒茶酚胺類,而色拉唑啉、ST587則與可樂定一樣屬于咪唑啉類,它們均有一咪唑環(huán)?! rnserger等〔3〕研究發(fā)現(xiàn),靜注可樂定的降壓作用下不能被NRL注射選擇性α2受體拮抗劑SKF-86466阻斷,卻能被NRL注射咪唑克生(idazoxan,含咪唑環(huán),見上圖)完全阻斷。因此,推測可樂定很可能是作用于一種對兒茶酚胺不敏感而對咪唑啉敏感的受體起降壓作用。人腦NRL的膜制備中,NE或-MNE不能置換[3H]可樂定,而色拉唑啉、ST587和未標記可樂定則可100%地置換〔4〕。因此
4、,能與[3H]對氨基可樂定或[3H]idozoxan結合,但不能被兒茶酚胺競爭性置換的位點,被定義為咪唑啉受體(ImidazolineReceptor,簡稱Ⅰ受體)。Ⅰ受體的分布以中樞為主,在腦內主要分布于NRL。根據(jù)受體與不同配體的親和力差異,Ⅰ受體分為Ⅰ1和Ⅰ2受體?! 】蓸范邦愃莆飳Β袷荏w和α2受體均有不同程度的親和力。Ernsberger等〔3〕研究表明,可樂定等咪唑啉類化合物的降壓作用與其對α2受體的親和力之間無相關性,而與其和Ⅰ受體的親和力有很好線性關系,減慢心率的作用也得出相似的結果。說明可樂定及類似物的降壓作用由受體介導。最后已證明可樂定降壓機制是激
5、動了RVLM的Ⅰ1受體,降低外用交感張力致血壓下降?! £P于Ⅰ受體與α2受體的區(qū)別。Mallard用[3H]idazoxan標記大鼠腦組織,發(fā)現(xiàn)[3H]idazoxan標記了兩個不同的位置,放射自顯影術顯示這兩個位置分別是α2受體和Ⅰ受體。進一步的研究證明,這兩個位置具有不同的分子結構。另外,兩者還存在生理學和藥理學的區(qū)別:(1)用肝素瓊脂玫瑰紅和植物凝素色譜法能將Ⅰ受體與α2受體區(qū)別開來;(2)Ⅰ受體不被Adrenaline、Prazosin、Yohinbine所識別;(3)Ⅰ受體有自己的內源性酸基(clonidinedisnlacingsubstance,CDS)
6、。CDS不是兒茶酚胺,也不是肽類Bousquet將其命名為“內唑啉”(endolline)。由于腦內含量太少,給這方面的研究帶來一定困難,國外許多實驗室正在繼續(xù)這項工作。 將CDS注射到麻醉貓的NRL或注射到兔子的腦池內可產(chǎn)生與可樂定相反的作用。CDS不僅使血壓升高,還可拮抗可樂定的降壓作用(Bousq等,1986)?! ¤b于CDS是Ⅰ受體的內源性配基,有升壓作用??梢栽O想CDS產(chǎn)生過多,或Ⅰ受體的敏感性增高可能是部分高血壓病人的病因。以一種對氨基可樂定的抗血清,采用放射免疫法測定血循環(huán)中的CDS。發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓病人中有30%發(fā)生CDS水平升高,而繼發(fā)性高血壓患者
7、則含量正常。故可推測部分原發(fā)性高血壓病人為咪唑啉系統(tǒng)異常所致。此外,還發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓綜合癥患者的血清CDS水平顯著高于正常妊娠者。以上結果為臨床抗高血壓的藥物治療開辟了新途徑。 2 可樂定與第二代中樞性降壓藥 隨著對可樂定降壓機制的認識不斷完善,發(fā)現(xiàn)某些藥物可選擇性作用于Ⅰ受體而較少或不影響α2受體,從而避免了可樂定的一些中樞性副作用。如moxonidine和rilmenidine等?! 〗鼛啄陣鈱oxonidine等與可樂定類似物的降壓機制進行研究,發(fā)現(xiàn)腦室內或椎動脈內注射moxonidine與靜脈注射相比,僅需很小劑量就可產(chǎn)生明顯的降壓作