咪唑啉類(lèi)降壓藥研究新進(jìn)展

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1、咪唑啉類(lèi)降壓藥研究新進(jìn)展  一般認(rèn)為中樞降壓藥可樂(lè)定(clonidine)人們是通過(guò)激動(dòng)中樞α2受體而降壓。80年代初發(fā)現(xiàn)其降壓作用與中樞的咪唑啉受體有關(guān),其后進(jìn)行了一系列研究,尤其是近幾年國(guó)外許多研究機(jī)構(gòu)對(duì)可樂(lè)定及類(lèi)似物如莫索尼定(moxonidine)和利美尼定(rilmenidine)等,進(jìn)行了大量研究,并取得了一定的進(jìn)展。本文對(duì)其作一簡(jiǎn)要介紹:  1 可樂(lè)定與中樞咪唑啉受體  Bousquet等80年代初發(fā)現(xiàn)可樂(lè)定的降壓中樞不在延腦孤束核(NTS),而在延腦腹側(cè)網(wǎng)狀核(NuleusReiticularisLate

2、ralis,NRL)。NRL約1mm3,位于延髓腹外側(cè)部嘴區(qū)(rostral,ventrotaleralmedulla,RVLM),對(duì)心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)作用的重要性不亞于NTS。NRL、NTS局部注射極微量可樂(lè)定,可發(fā)現(xiàn)有明顯降壓和無(wú)明顯降壓的區(qū)別。如果將雙側(cè)NRL損毀,則靜注可樂(lè)定的降壓作用完全消失〔1〕。  為探討NRL注射可樂(lè)定引起的降壓作用是否也是由α2受體介導(dǎo),Bousg等〔2〕將許多化合物注入麻醉貓NRL,如α-甲基去甲腎上腺素(α-MNE)(α2受體激動(dòng)劑),色拉唑啉(cirazoline)和ST587(α受

3、體激動(dòng)劑)等。結(jié)果發(fā)現(xiàn),α-MNE不引起貓血壓和心率的改變,而可樂(lè)定、色拉唑啉、ST587均可使血壓下降,并有輕微的心率減慢。用麻醉大鼠實(shí)驗(yàn)也得到同樣的結(jié)果。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看,α-MNE屬于兒茶酚胺類(lèi),而色拉唑啉、ST587則與可樂(lè)定一樣屬于咪唑啉類(lèi),它們均有一咪唑環(huán)?! rnserger等〔3〕研究發(fā)現(xiàn),靜注可樂(lè)定的降壓作用下不能被NRL注射選擇性α2受體拮抗劑SKF-86466阻斷,卻能被NRL注射咪唑克生(idazoxan,含咪唑環(huán),見(jiàn)上圖)完全阻斷。因此,推測(cè)可樂(lè)定很可能是作用于一種對(duì)兒茶酚胺不敏感而對(duì)咪唑啉敏感

4、的受體起降壓作用。人腦NRL的膜制備中,NE或-MNE不能置換〔3H〕可樂(lè)定,而色拉唑啉、ST587和未標(biāo)記可樂(lè)定則可100%地置換〔4〕。因此,能與〔3H〕對(duì)氨基可樂(lè)定或〔3H〕idozoxan結(jié)合,但不能被兒茶酚胺競(jìng)爭(zhēng)性置換的位點(diǎn),被定義為咪唑啉受體(ImidazolineReceptor,簡(jiǎn)稱(chēng)Ⅰ受體)。Ⅰ受體的分布以中樞為主,在腦內(nèi)主要分布于NRL。根據(jù)受體與不同配體的親和力差異,Ⅰ受體分為Ⅰ1和Ⅰ2受體。  可樂(lè)定及類(lèi)似物對(duì)Ⅰ受體和α2受體均有不同程度的親和力。Ernsberger等〔3〕研究表明,可樂(lè)定等咪唑啉

5、類(lèi)化合物的降壓作用與其對(duì)α2受體的親和力之間無(wú)相關(guān)性,而與其和Ⅰ受體的親和力有很好線性關(guān)系,減慢心率的作用也得出相似的結(jié)果。說(shuō)明可樂(lè)定及類(lèi)似物的降壓作用由受體介導(dǎo)。最后已證明可樂(lè)定降壓機(jī)制是激動(dòng)了RVLM的Ⅰ1受體,降低外用交感張力致血壓下降?! £P(guān)于Ⅰ受體與α2受體的區(qū)別。Mallard用〔3H〕idazoxan標(biāo)記大鼠腦組織,發(fā)現(xiàn)〔3H〕idazoxan標(biāo)記了兩個(gè)不同的位置,放射自顯影術(shù)顯示這兩個(gè)位置分別是α2受體和Ⅰ受體。進(jìn)一步的研究證明,這兩個(gè)位置具有不同的分子結(jié)構(gòu)。另外,兩者還存在生理學(xué)和藥理學(xué)的區(qū)別:(1)用

6、肝素瓊脂玫瑰紅和植物凝素色譜法能將Ⅰ受體與α2受體區(qū)別開(kāi)來(lái);(2)Ⅰ受體不被Adrenaline、Prazosin、Yohinbine所識(shí)別;(3)Ⅰ受體有自己的內(nèi)源性酸基(clonidinedisnlacingsubstance,CDS)。CDS不是兒茶酚胺,也不是肽類(lèi)Bousquet將其命名為“內(nèi)唑啉”(endolline)。由于腦內(nèi)含量太少,給這方面的研究帶來(lái)一定困難,國(guó)外許多實(shí)驗(yàn)室正在繼續(xù)這項(xiàng)工作。  將CDS注射到麻醉貓的NRL或注射到兔子的腦池內(nèi)可產(chǎn)生與可樂(lè)定相反的作用。CDS不僅使血壓升高,還可拮抗可樂(lè)定的

7、降壓作用(Bousq等,1986)?! ¤b于CDS是Ⅰ受體的內(nèi)源性配基,有升壓作用??梢栽O(shè)想CDS產(chǎn)生過(guò)多,或Ⅰ受體的敏感性增高可能是部分高血壓病人的病因。以一種對(duì)氨基可樂(lè)定的抗血清,采用放射免疫法測(cè)定血循環(huán)中的CDS。發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓病人中有30%發(fā)生CDS水平升高,而繼發(fā)性高血壓患者則含量正常。故可推測(cè)部分原發(fā)性高血壓病人為咪唑啉系統(tǒng)異常所致。此外,還發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓綜合癥患者的血清CDS水平顯著高于正常妊娠者。以上結(jié)果為臨床抗高血壓的藥物治療開(kāi)辟了新途徑。  2 可樂(lè)定與第二代中樞性降壓藥  隨著對(duì)可樂(lè)定降壓機(jī)制的認(rèn)

8、識(shí)不斷完善,發(fā)現(xiàn)某些藥物可選擇性作用于Ⅰ受體而較少或不影響α2受體,從而避免了可樂(lè)定的一些中樞性副作用。如moxonidine和rilmenidine等。  近幾年國(guó)外對(duì)moxonidine等與可樂(lè)定類(lèi)似物的降壓機(jī)制進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)或椎動(dòng)脈內(nèi)注射moxonidine與靜脈注射相比,僅需很小劑量就可產(chǎn)生明顯的降壓作

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