惡性腦膠質(zhì)瘤分子靶向治療研究進(jìn)展

《惡性腦膠質(zhì)瘤分子靶向治療研究進(jìn)展》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。

1、惡性腦膠質(zhì)瘤分子靶向治療研究進(jìn)展【摘要】　　目前研究表明，膠質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的信號通道的分子或基因異常，癌基因的過度表達(dá)或腫瘤抑制基因的突變。近年來的研究熱點(diǎn)是針對腫瘤細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)通路（包括腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移等）上的特異或相對特異分子的靶向治療，有望成為傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療以外的腫瘤化療的突破口。全文總結(jié)了近年來在腦腫瘤研究和臨床試驗(yàn)中應(yīng)用小分子物質(zhì)和單克隆抗體的5VEGF酪氨酸激酶抑制劑在腦腫瘤尤其在GBM中VEGF過度表達(dá)，在間變性星形細(xì)胞瘤和GBM的內(nèi)皮細(xì)胞至少有兩種結(jié)構(gòu)上有聯(lián)系的VEGF的酪氨酸酶受體：flt?鄄1（VEGF受體?鄄1）和flk?鄄1（VEGF受

2、體?鄄2），受不同的基因編碼。SU5416（semaxauib）是VEGF受體?鄄2和PDGF受體抑制劑，能抑制膠質(zhì)瘤移植瘤的生長，顯著延長移植瘤小鼠的生存期。與劑量有關(guān)的毒副反應(yīng)有惡心、頭痛、血栓形成等。NABTC正在進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。PTK787（蛋白酪氨酸激酶787）是VEGF受體?鄄2選擇性的強(qiáng)抑制劑，同時對PDGF酪氨酸激酶有較弱的阻斷作用，可以干擾VEGF和PDGF介導(dǎo)的血管形成[16]。PTK787與放療合用能顯著抑制p53基因缺失，并抑制對放療不敏感的移植瘤生長。主要不良反應(yīng)為：深靜脈血栓及肝功能異常。MDAnderson癌癥中心與Duke大學(xué)醫(yī)學(xué)中心對PT

3、K787進(jìn)行ⅠA期臨床試驗(yàn)（ID98?鄄317）和ⅠB期臨床試驗(yàn)（DM01?鄄401）。ⅠB期方案有PTK787聯(lián)合替莫唑胺（方案1）或PTK787聯(lián)合洛莫斯叮（方案2）兩種治療方案，在方案1中11例病人有5例病情穩(wěn)定[17]。6整合素拮抗劑整合素是跨膜異二聚體受體家族，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附、細(xì)胞遷移、入侵和新生血管生成。整合素與Src激酶家族、細(xì)胞骨架蛋白、生長因子受體、MAPK、Ras、NF?鄄κB、PIP3K和蛋白激酶C形成細(xì)胞基質(zhì)復(fù)合物。證據(jù)表明αvβ3整合素受體在腫瘤細(xì)胞生長調(diào)節(jié)和抗凋亡方面起作用。Thalidomide是一種谷氨酸衍生物，抑制或干擾整合素受體α

4、vβ3和αvβ5的表達(dá)，也能抑制堿性纖維源生成因子（Bfgf）和VEGF誘導(dǎo)的成血管效應(yīng)。最常見的副作用是無力、便秘和神經(jīng)障礙。NABTC99?鄄04（用Thalidomide加上替莫唑胺治療復(fù)發(fā)GBM病人的Ⅱ期臨床試驗(yàn)）最好的反應(yīng)率是47%。無進(jìn)展生存時間（PFS）中位數(shù)為13周[18]。該結(jié)果與復(fù)發(fā)GBM以往的6個月PFS無明顯差異。最近的Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明：聯(lián)用Thalidomide和替莫唑胺在黑色素瘤的腦轉(zhuǎn)移的治療中有效[19]。而Fine等聯(lián)合使用卡莫司叮和Thalidomide的腫瘤反應(yīng)率是24%；24%的病人病情穩(wěn)定，6個月無進(jìn)展生存率是27%，比單獨(dú)用卡莫司叮

5、的效果要好。NABTC的試驗(yàn)結(jié)果則顯示聯(lián)合替莫唑胺和Thalidomide并未延長生存時間。Cilengitide（EMD121974）可以抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（U87MG）和髓母細(xì)胞瘤（DAOY）移植瘤的生長[20]。NABTT的S協(xié)作組正在進(jìn)行一項(xiàng)旨在確定MTD和評價Cilengitide治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展期惡性膠質(zhì)瘤效果的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NABTT9911）。7內(nèi)皮素受體拮抗劑（ETRI）現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一系列選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，主要集中于Eta受體選擇性拮抗劑方面。Atrasentan（ABT?鄄627）可選擇性拮抗Eta受體。最常見的副作用是鼻炎、頭痛、乏力和水腫。NABTT的S

6、協(xié)作組在進(jìn)展期或復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤病人中對Atrasentan進(jìn)行Ⅰ期試驗(yàn)（NABTT?鄄2008），結(jié)果尚未公布。8基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPS）降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、浸潤和轉(zhuǎn)移。MMP的表達(dá)程度同膠質(zhì)瘤的惡性程度和預(yù)后密切相關(guān)。Marimastat（BB?鄄251）是在MMPs活性部位與Zn2+離子進(jìn)行螯合從而抑制MMPs酶活性的小分子量藥物。有兩項(xiàng)聯(lián)合Marimastat和替莫唑胺治療復(fù)發(fā)GBM和間變性膠質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，表明聯(lián)合用藥能提高患者無進(jìn)展生存期，在復(fù)發(fā)GBM和間變性膠質(zhì)瘤病人6個月無進(jìn)展生存率分別為39%和54%，比單用替

7、莫唑胺治療復(fù)發(fā)GBM和間變性膠質(zhì)瘤的預(yù)期無進(jìn)展生存率分別高29%和14%。Metastat（CMT?鄄3，COL?鄄3，Collagenex）可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞的MMP?鄄2和MMP?鄄9的活性，有關(guān)治療復(fù)發(fā)高度惡性膠質(zhì)瘤病人的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中[21]。9蛋白酶體抑制劑泛素/蛋白酶體系統(tǒng)是涉及細(xì)胞周期、DNA轉(zhuǎn)錄和修復(fù)、凋亡、血管形成和細(xì)胞生長諸多蛋白的轉(zhuǎn)錄后降解的主要機(jī)制。這個系統(tǒng)的靶分子包括p53、mdm2、p21、Rb、細(xì)胞周期蛋白A、B、E，IκB、NF?鄄Κb，BcL