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1、惡性腫瘤分子靶向治療福建省腫瘤醫(yī)院黃誠教學目的與要求熟悉惡性腫瘤分子靶向治療的概念以及分子靶向藥物的分類；掌握常見惡性腫瘤分子靶向治療的基本原則、適應癥和禁忌癥以及副反應；了解腫瘤的分子分型的發(fā)展方向。依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中設(shè)及的異常分子和基因，設(shè)計針對這些特定分子和基因靶點的藥物，選擇性殺傷腫瘤細胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療（Moleculartargetedtherapy）。藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。腫瘤靶向治療的基本概念理想的腫瘤靶點具有以下特點①是一種對惡性表型非常重要的大分子②在重要的器官和組織中無明顯表達
2、③具有生物相關(guān)性④能在臨床標本中重復檢測⑤與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性分子靶向藥物的共同特點①具有調(diào)節(jié)作用和細胞穩(wěn)定作用②臨床治療不一定需要達到劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）③毒性作用和臨床表現(xiàn)與細胞毒藥物有很大區(qū)別④直接針對引起癌變分子機制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性⑤與常規(guī)治療（化療、放療）合用，常有更好的療效分子靶向藥物的范疇①信號轉(zhuǎn)導抑制劑②腫瘤血管生成抑制劑③單克隆抗體④基因治療⑤抗腫瘤疫苗靶向藥物作用機制主要分子靶向藥物的分類⒈小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：1吉非替尼（Gefitinib）、厄羅替尼（Erlotinib）等。⒉抗EGFR的單抗：西妥昔單
3、抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab。⒊抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、達沙替尼（Dasatinib）。⒌抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單抗：貝伐單抗（Bevacizumab）⒍抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab)。⒎IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541。⒏mTOR激酶抑制劑：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。⒐泛素-蛋白酶體抑制劑：硼替佐米（Bortezomib）。⒑其他
4、：Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等。⒒多靶點抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。表皮生長因子受體 （HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR） 小分子酪氨酸激酶抑制劑EGFR基因突變苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR的信號傳導通路。埃羅替
5、尼（Erlotinib,OSI-774)商品名：特洛凱（Tarceva）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏F.Hoffmann-LaRoche吉非替尼（Gefitinib，ZD1839）商品名：易瑞沙（Irressa）生產(chǎn)商：英國阿斯利康（AstraZeneca）Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治療慢性粒細胞白血?。–ML），單藥有效率98%。甲磺酸伊馬替尼（Imatinib,mesylate，STI571)：商品名：格列衛(wèi)（美國稱Gleevec
6、，歐洲稱Glivec）生產(chǎn)商：瑞士諾華（Novartis）2001年5月10日，美國FDA批準伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢性粒細胞白血?。–ML）。2002年2月，美國FDA批準伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最早也是最成功的范例。GIST的組織病理學:診斷應用的生物學標記GIST表達CD117(c-Kit酪氨酸激酶受體)陽性率>95%CD34(間質(zhì)/造血前體細胞標記物)陽性率60%－70%波形蛋白及平滑肌肌動蛋白陽性率15%－60%GIST不表達結(jié)蛋白S-100CD117(c-Kit)–陽性GIST組織染色CT掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小2000年6月27日2000年
7、10月4日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后CT與PET掃描比較2000年7月3日2000年10月5日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后抗EGFR的單克隆抗體2004年2月26日，美國FDA批準C225與CPT-11聯(lián)合應用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性CRC，或單藥用于不能耐受化療的CRC美國FDA也批準將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案2007年C225在中國成
