腦膠質(zhì)瘤分子病因及其靶向治療的研究進(jìn)展

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1、萬(wàn)方數(shù)據(jù)．506．全型墮蘭墮盎量塾宣壟塑!!旦笙!堂笙!塑墾!!!蘭型蘭墊!生!!!!壁!!型￡!竺堂!墅￡：!塑!!!!：!!型!：!腦膠質(zhì)瘤分子病因及其靶向治療的研究進(jìn)展裘五四劉偉國(guó)腦膠質(zhì)瘤是常見(jiàn)的腦內(nèi)惡性腫瘤．是目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重點(diǎn)和難點(diǎn)【M。以手術(shù)治療為主的包括放射治療、化學(xué)治療、免疫治療和中醫(yī)藥等在內(nèi)的綜合治療措施是目前治療的共識(shí)卜111。即使是神經(jīng)影像學(xué)等檢查技術(shù)的發(fā)展和術(shù)中腫瘤視蹤技術(shù)的應(yīng)用．顯微手術(shù)治療仍很難保證腫瘤切除后的周?chē)罢！苯M織中無(wú)腫瘤細(xì)胞。臨床上應(yīng)用的分子靶向治療在其他腫瘤中取得了較大的進(jìn)展．而對(duì)腦膠質(zhì)瘤

2、的靶向治療尚在研究之中。本次研究對(duì)腦膠質(zhì)瘤的分子病因和相關(guān)的分子靶向治療藥物作一綜述。1膠質(zhì)瘤主要分子病因隨著對(duì)腦膠質(zhì)瘤研究的深入．發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤。尤其是惡性程度較高的膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展與腦膠質(zhì)瘤原癌基因、抑癌基因等異常有密切的關(guān)系11撇m141。原癌基因主要有Ras基因、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor。EGFR)基因、c—cis基因、myc基因、myb基因、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor。VEGF)基因、細(xì)胞周期素依賴(lài)性激酶(cyclin—depe

3、ndentkinases，CDK)4基因等陋m。在人膠質(zhì)瘤組織中可有1p、7q、12q、17q有原癌基因獲得。以上基因可作為分子標(biāo)志物和治療靶目標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤多向生長(zhǎng)因子(pleiotrophin，PTN)及其受體PrPzeta表達(dá)水平高于正常l·蚓。這兩種分子都與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中的神經(jīng)細(xì)胞遷移相關(guān)。并發(fā)現(xiàn)盯N主要對(duì)不運(yùn)動(dòng)基質(zhì)細(xì)胞起到促使有絲分裂作用，是腫瘤細(xì)胞遷移的底物。它可引起微血管內(nèi)皮細(xì)胞和膠質(zhì)母細(xì)胞輕微化學(xué)趨化性和強(qiáng)烈的接觸趨化性。這種接觸趨化基金項(xiàng)目：浙江省自然科學(xué)基金(Y2080913)；浙江省教育廳科研基金(2

4、0070402)作者單位：310015浙江杭州，杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科(裘五四)；浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科(劉偉國(guó))·綜述·性可被相應(yīng)的特異性抗體抑制。PTN水平與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子一2密切相關(guān)，并能相互協(xié)調(diào)。Hjortlandt2-】在活檢44例神經(jīng)膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)纖溶酶原激活劑的抑制劑一I(plasminogenactivatorinhibitor—l，PAI一1)蛋白水平與腫瘤組織VEGF水平相關(guān)．PAl一1還可刺激體外神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系D45MG的VEGF基因表達(dá)，并具有時(shí)間、劑量依賴(lài)性，同時(shí)伴有促使生長(zhǎng)抑制DNA損傷基因(gr

5、owtharrestandDNAdamage．GADD)153、WI型膠原alphal和細(xì)胞分裂周期42基因等的轉(zhuǎn)錄，認(rèn)為PAl一1可能是VEGF的誘導(dǎo)表達(dá)和未知內(nèi)皮細(xì)胞增殖機(jī)制中的重要因素之一。GlinskyI馴發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤中可有Bmi一1基因的過(guò)度表達(dá)，而該基因正常時(shí)主要在腦祖先細(xì)胞中表達(dá)．以促進(jìn)細(xì)胞的增殖。實(shí)驗(yàn)證實(shí)過(guò)多的Bmi—l基因可使SHH(sonichedgehog)途徑過(guò)度活化，導(dǎo)致腦祖細(xì)胞增殖失調(diào)，引起成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的發(fā)生和發(fā)展?l。原癌基因還有葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1基因、微管親和力調(diào)節(jié)激酶4基因、神經(jīng)纖毛蛋白1基因等123-,2

6、61。抑癌基因由于缺失、甲基化、重排等機(jī)制而失去了對(duì)異常細(xì)胞的監(jiān)控能力而導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)。抑癌基因主要有Rb基因、p53基因、p16基因、tensin同源的磷酸酯酶基因(phosphatasetensinhomologousgene，PTEN)、多種進(jìn)展期腫瘤突變基因(mutatedinmultipleadvancedcancerl，MMACl)等【727281。染色體雜合性丟失常見(jiàn)于1p、9p、10r,、10q、13q、22q等四。lp和19q的聯(lián)合缺失在少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤是早期分子事件。但研究表明．膠質(zhì)瘤并非單基因疾病，而是多個(gè)基因的共同作用導(dǎo)

7、致膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展。比較明確的是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastomamuhiforme，GBM)是的分子改變。GBM起源的不同可分為原發(fā)性GBM和繼發(fā)性GBM。原發(fā)性GBM發(fā)生時(shí)，GBM從腫瘤前體細(xì)胞直接發(fā)展而成，而繼發(fā)性GBM系由低惡度星形細(xì)胞瘤萬(wàn)方數(shù)據(jù)全型墮蘭墮墮皇塾宣!Q塑生!旦笙!堂笙!塑墾!型!型蘭!!!型!!!墮魚(yú)!!型墜!堡!!!e：!Q塑：!塑：!!盟!：!．507．(WHO分級(jí)為Ⅱ、Ⅲ級(jí))．即星形細(xì)胞瘤一多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤逐漸進(jìn)展而致m。兩者在一般的癥狀、體征和影像學(xué)等臨床表現(xiàn)無(wú)明顯區(qū)別。但兩者的病情發(fā)展和預(yù)后卻明顯不

8、同。其中主要的原因是兩者的分子改變有明顯的不同。原發(fā)性者參與的分子主要有EGFR、P】[’EN、p14和p16等11’1029201。約40％原發(fā)性GBM有EGFR擴(kuò)增．其中l(wèi)，