血管緊張素ii受體在腫瘤血管生成中的作用

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1、血管緊張素II受體在腫瘤血管生成中的作用【關鍵詞】血管緊張素II受體；血管緊張素II（AngII）；血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤血管生成（Angiogenesis）　　0引言　　無論是原發(fā)腫瘤還是轉移腫瘤在生長擴散過程中都依賴血管生成。有大量證據(jù)表明腫瘤的生長和擴散與血管生成密切相關：①在腫瘤直徑小于2mm時，腫瘤生長緩慢，原發(fā)腫瘤僅局部浸潤，尚不發(fā)生轉移，成為所謂的“潛伏期”。只有當腫瘤繼續(xù)生長大于2mm，微血管逐漸形成，腫瘤實體隨之迅速增大，進而發(fā)生擴散轉移；②腫瘤實體內(nèi)微血管的數(shù)量與腫瘤轉移的潛能成正相關關系。③某些

2、血管生成素和生成因子如VEGF、EGF和FGF通過促進血管生長大大增加腫瘤轉移的幾率；④血管抑制劑能抑制腫瘤在體內(nèi)的生長和轉移，但在體外培養(yǎng)時不能抑制腫瘤細胞的生長?；谝陨鲜聦崳壳把芯繎醚苌梢种苿┮赃_到阻斷腫瘤轉移已成為一個熱點。血管緊張素II（AngII）是一種多功能活性肽，它的一個重要功能是通過調(diào)節(jié)血管緊張度來調(diào)節(jié)血壓和血流量。近年來國外許多研究表明血管緊張素II作為一種生長因子影響腫瘤血管生成，并發(fā)現(xiàn)與AngII特異結合的血管緊張素II受體在腫瘤的血管生成方面起著重要的作用[1]?！　?血管緊張素II受體分類及分

3、布　　血管緊張素Ⅱ(AngII)受體主要分為AT1和AT2受體兩個主要類型，隨后又發(fā)現(xiàn)了AT3和AT4受體。目前了解較多的是AT1和AT2受體。AT1亞型又進一步分為AT1a和AT1b，兩者有98％的氨基酸同源。AT1a受體占90％左右，對氯沙坦（Losartan）有很高的親和力，是AngII作用于心血管系統(tǒng)的主要受體亞型，其基因位于3號常染色體上。AT1b主要位于胎盤、肺和肝臟組織中。人的AT2受體基因位于X染色體，并有92.6％的氨基酸與鼠相同，AT2受體與AT1受體僅32％～35％的氨基酸序列相同，主要集中在跨膜區(qū)域。An

4、gII受體的密度和亞型分布具有組織特異性，AT1受體主要分布于肺、血管平滑肌、肝、腎、腎上腺，而AT2受體主要分布于胚胎組織、腦和生殖器官?！　?腫瘤血管生成的定義和機制　　2.1腫瘤血管生成定義腫瘤血管生成（Angiogenesis）指腫瘤細胞誘導的微血管持續(xù)、失控性生長和腫瘤血液循環(huán)建立的過程，包括毛細血管基底膜降解，血管內(nèi)皮細胞遷移、增殖，形成管狀結構，基底膜形成以及血液貫通諸多環(huán)節(jié)。盡管腫瘤細胞是分化不良的細胞，腫瘤組織也沒有有序的結構，但從血管新生的觀點來說，進展期的腫瘤應該被看作一個發(fā)育中的器官。血管新生在其過程中的

5、作用和器官發(fā)生時同樣重要。如果沒有充足的血供，缺少生長所需的氧和其他營養(yǎng)成分，原發(fā)腫瘤很難長大超過1～2mm3。腫瘤的侵襲和轉移都必須有腫瘤血管形成?！　?.2腫瘤血管生成機制腫瘤的大小和發(fā)生部位不同，其新生血管的生成機制有所不同。①血管共選擇（Vesselcooption）：血管共選擇理論認為，腫瘤的最初生長依賴于周圍原有血管系統(tǒng)獲得血供，當腫瘤生長超過了1～2mm3時，既存的血供不足以滿足腫瘤生長的需要，導致缺氧。缺氧刺激血管分支的產(chǎn)生，進一步誘導腫瘤內(nèi)部新的血管生成，這已在腫瘤細胞的試驗模型中得到證實。該現(xiàn)象同樣也存在于

6、腫瘤細胞的淋巴管道轉移及生長過程中。②血管發(fā)生(Vasculogenesis)：胚胎血管生成學說表明，造血干細胞沿血管排列發(fā)展為血島，血島中心的細胞發(fā)育為血細胞，而血島周圍的細胞發(fā)展為內(nèi)皮細胞。近期的腫瘤實驗動物模型證明了類似的過程，即骨髓中的造血干細胞通過循環(huán)、積聚、融合形成新血管。血管發(fā)生對人類腫瘤的作用還不清楚,多數(shù)學者對此機制是否可以作為腫瘤治療的靶目標尚持保留態(tài)度。③血管生成激動劑(Angiogenesisstimuli)：血管生成的促進和抑制因素間的平衡遭到破壞時，將誘導血管生成的發(fā)生。缺氧(低氧分壓)、癌基因激活、

7、腫瘤抑癌基因失活等因素可以導致腫瘤狀態(tài)的失衡。對于人類腫瘤，促進和抑制因素兩種機制都在血管新生過程中發(fā)揮著重要作用。④缺氧(Hypoxia)：腫瘤生長依靠鄰近血管，最終獲得氧供，直到超過一定體積發(fā)生缺氧為止。繼發(fā)缺氧可上調(diào)一系列促血管新生因子的表達來誘導腫瘤血管新生的發(fā)生，如DNA轉錄及穩(wěn)定mRNA。缺氧誘導產(chǎn)生的轉錄因子HIF1a可繼發(fā)調(diào)節(jié)DNA轉錄，這些因子是內(nèi)皮細胞生長和存活的高度特異性因子，其中包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、轉化生長因子（TGF）和腫瘤壞死因子（TNF）。而VEGF

8、和bFGF被認為是血管新生過程的最重要介質。VEGF(VEGFA)可以誘導血管內(nèi)皮細胞的增殖，促進新形成的血管內(nèi)皮細胞的存活，并增加血管的滲透性。因此VEGF可以誘導纖維膠原的產(chǎn)生，支持血管外內(nèi)皮細胞的生長，這可導致腫瘤的繼發(fā)缺氧，缺氧反過來進一步誘導VEGF