分化誘導(dǎo)劑在腫瘤治療中的應(yīng)用及機(jī)制

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1、分化誘導(dǎo)劑在腫瘤治療中的應(yīng)用及機(jī)制摘要:基于腫瘤是一種細(xì)胞分化紊亂和成熟障礙性疾病,因此,設(shè)法誘導(dǎo)癌細(xì)胞重新向成熟方向分化,變成結(jié)構(gòu)和功能上正常的細(xì)胞,即誘導(dǎo)分化治療模式已經(jīng)開(kāi)始逐步從實(shí)驗(yàn)室走向臨床。關(guān)鍵詞:腫瘤分化誘導(dǎo)惡性腫瘤是威脅人類(lèi)壽命和生活質(zhì)量的主要因素之一。代寫(xiě)留學(xué)生論文從基因水平來(lái)說(shuō),腫瘤的發(fā)生包括癌基因,抑癌基因以及一系列影響腫瘤發(fā)展進(jìn)程基因的表達(dá)改變。目前,臨床治療腫瘤主要采用放射治療和化學(xué)藥物治療的方法,雖然這些方法治療某些腫瘤已取得一些療效,但是它們的毒性和非特異性始終無(wú)法給人類(lèi)一個(gè)滿(mǎn)意的答卷。1常見(jiàn)的分化誘導(dǎo)劑1.1維甲類(lèi)化合物及維生素D3維甲類(lèi)是維生素A的一大類(lèi)

2、化合物的總稱(chēng),如視黃醇、視黃醛、視黃酸等。視黃酸即維生素甲酸,在其誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞終末分化的過(guò)程中,可觀察到細(xì)胞膜受體和表面抗原表達(dá),細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)氨酸脫羧酶活性等發(fā)生改變時(shí)它可以抑制白血病細(xì)胞株克隆的生長(zhǎng),提高造血祖細(xì)胞對(duì)克隆集落刺激因子的敏感性,促進(jìn)造血并增強(qiáng)免疫功能。全反式維甲酸可抑制體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞增殖,并使其形態(tài)趨向成熟,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它對(duì)胃粘膜癌前病變有良好的治療作用。另外,維甲類(lèi)化合物還能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞向正常成熟方向轉(zhuǎn)化,如甲胎蛋白分泌減少,γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性下降,酪氨酸α酮戊二酸轉(zhuǎn)氨酶水平增高等[1]。目前,臨床上已經(jīng)將維甲酸類(lèi)藥物用于白血病的治療,并獲得了較好的療效,具有完

3、全緩解率高,無(wú)骨髓抑制的優(yōu)點(diǎn),而且不會(huì)破壞幼稚細(xì)胞,也防止了DIC的發(fā)生。1,25(OH)2維生素D3作為維生素家族的另一種抗癌化合物,研究發(fā)現(xiàn)它能誘導(dǎo)白血病細(xì)胞株向單核細(xì)胞分化,對(duì)人類(lèi)急性髓系白血病細(xì)胞也有誘導(dǎo)分化的作用,可通過(guò)改變端粒酶的活性抑制細(xì)胞分裂增殖[2],從而應(yīng)用于某些類(lèi)型白血病的治療。1.2苯乙酸鹽及其類(lèi)似物苯丁酸鹽苯乙酸鹽及其類(lèi)似物苯丁酸鹽是苯丙氨酸的脫氨基代謝產(chǎn)物,代寫(xiě)碩士論文近年發(fā)現(xiàn)它是一種非毒性的分化誘導(dǎo)劑。它可通過(guò)消耗谷氨酰胺、抑制異戊二烯類(lèi)生物合成、影響其他生長(zhǎng)因子或調(diào)節(jié)某些基因表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用,能誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞如前列腺癌、腦膠質(zhì)瘤、黑色素瘤及白血病細(xì)

4、胞的生長(zhǎng)抑制和分化成熟[3]。該類(lèi)化合物對(duì)癌細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用呈劑量依賴(lài)性,并且一期臨床研究發(fā)現(xiàn)它們對(duì)正常細(xì)胞無(wú)毒性作用。相信隨著臨床研究的不斷發(fā)展,苯乙酸鹽類(lèi)化合物將有著十分廣闊的應(yīng)用前景。1.3佛波酯類(lèi)化合物PMA(TPA)最早發(fā)現(xiàn)是一種腫瘤形成的激活因子,后來(lái),研究者不斷發(fā)現(xiàn)它對(duì)白血病細(xì)胞的分化具有誘導(dǎo)作用。PMA與蛋白激酶C有著極高的親和力,并進(jìn)一步誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子c-Fos等的激活,后者進(jìn)一步調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和分化[4]。因?yàn)樵擃?lèi)化合物的促腫瘤作用阻止了它在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用,而國(guó)內(nèi)的研究表明對(duì)于頑固性白血病,協(xié)同應(yīng)用PMA和細(xì)胞毒性化療藥物具有可行性,它們之間的具體聯(lián)系機(jī)制還有待

5、于進(jìn)一步探索。1.4干擾素及細(xì)胞因子類(lèi)干擾素α和β可使單核細(xì)胞U937的形態(tài)趨向成熟,并使細(xì)胞的粘附能力發(fā)生改變。細(xì)胞因子如粒巨噬系集落刺激因子以及IL-3等均可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞向成熟方向分化,然而,它們?cè)谂R床腫瘤的治療中應(yīng)用并不廣泛,其具體機(jī)制及毒副作用仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。2誘導(dǎo)分化的相關(guān)分子機(jī)制2.1端粒酶端粒酶與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切,是迄今發(fā)現(xiàn)的特異性最高的腫瘤標(biāo)志物,不僅可以作為腫瘤早期診斷和預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo),也日益成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。正常體細(xì)胞本身并不表達(dá)端粒酶活性,而干細(xì)胞和具有永生化特征的腫瘤細(xì)胞則表達(dá)高端粒酶活性[4]。維甲酸及維生素D3類(lèi)分

6、化誘導(dǎo)劑在誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞分化時(shí),可檢測(cè)到端粒酶活性明顯被抑制,推測(cè)分化過(guò)程可能伴有端粒酶RNA成分或蛋白質(zhì)亞單位編碼基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)生抑制。也有研究發(fā)現(xiàn),端粒酶活性受抑后,細(xì)胞多處于G1期,而受阻于G2M期,分析端粒酶活性的下降并不是藥物的直接作用,而有可能是藥物導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡或分化后自身調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)生變化的結(jié)果。2.2轉(zhuǎn)錄因子常見(jiàn)的分化誘導(dǎo)劑大都可以激活一些編碼轉(zhuǎn)錄因子的原癌基因表達(dá)如AP-1,c-Myc,c-Jun,PU-1等。這些轉(zhuǎn)錄因子被激活后,往往參與調(diào)節(jié)與細(xì)胞生長(zhǎng)分化有關(guān)的基因表達(dá),使細(xì)胞周期停止進(jìn)入休眠期,激活與細(xì)胞成熟分化有關(guān)的基因,從而促使腫瘤細(xì)胞向成熟方向分化[5]。

7、由此看來(lái),轉(zhuǎn)錄因子的激活在細(xì)胞分化的誘導(dǎo)過(guò)程中起著十分重要的調(diào)節(jié)作用。3腫瘤分化治療的前景展望目前腫瘤治療主要采用手術(shù)、放療和化療相結(jié)合的方法,彼此之間雖然彌補(bǔ)了一些缺陷,代寫(xiě)工作總結(jié)但手術(shù)治療的局限性以及放化療對(duì)正常細(xì)胞的毒性作用總是不盡如人意。因此,尋找低毒而高效的化療藥物成為腫瘤治療研究的重心。施銘崗[6]等通過(guò)建立裸鼠腦膠質(zhì)瘤模型,觀察到抗腫瘤藥物聯(lián)合苯丁酸鈉具有抑制腫瘤增殖、促進(jìn)其良性分化的效應(yīng)。古國(guó)亞[7]等利用苯丁酸鈉聯(lián)合全反式維