肺癌干細胞研究進展

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1、肺癌干細胞研究進展【關鍵詞】肺腫瘤；干細胞；腫瘤干細胞；腫瘤細胞，培養(yǎng)的　　福建醫(yī)科大學學報2010年6月第44卷第3期王樹崗等：肺癌干細胞研究進展肺癌是當前危害人類生命和健康最嚴重的惡性腫瘤。據(jù)報道，經手術、放化療等治療后5年存活率不足15%[1]。隨著環(huán)境污染的日益加重，1950年代后發(fā)病率迅速上升，目前在男性惡性腫瘤中占第一位，女性的發(fā)病率也在不斷增長，占惡性腫瘤的第二位[2]。腫瘤干細胞（tumorstemcell,TSC）是當前研究的熱點，人們希望從肺癌干細胞的角度找到根治肺癌的途徑，近年來對肺癌干細胞的研究已經取得了很大進展，筆者

2、就肺癌干細胞的分離、鑒定方法等最新研究進展綜述如下。　　1腫瘤干細胞　　腫瘤發(fā)病率居高不下，但目前腫瘤治療效果卻遠不能令人滿意，造成這一結果的主要原因在于腫瘤的發(fā)病機理至今仍不明確。人們發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞與干細胞在自我更新、信號傳導、耐化療藥物等方面有許多相似之處，人們就二者之間的相似性提出了TSC學說，認為主導腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉移復發(fā)的關鍵細胞是TSC[3]?！　SC的最早報道見于白血病。Dick等發(fā)現(xiàn)大多數(shù)急性粒細胞性白血病中只有CD34+、CD38-細胞能在NOD/SCID小鼠骨髓中形成白血病細胞克隆，而CD34+、CD38+和CD34-細胞

3、則未能形成克隆[4]。由于血液細胞起源于造血干細胞，故與其他實體組織相比具有一定的特殊性。近年來，隨著干細胞表面抗原的研究發(fā)展，實體TSC的研究也取得了較大發(fā)展?！　iHajj等研究后發(fā)現(xiàn)，所有接種ESA+、CD44+、CD24-、Lin-乳腺癌細胞的小鼠在12周內均出現(xiàn)明顯的腫瘤，而接種CD44-或CD24+細胞的小鼠則少有腫瘤生長。ESA+、CD44+、CD24-、Lin-細胞遂被稱為乳腺癌干細胞，首次證明了在實體瘤中同樣有TSC的存在[5]。Singh等報道，在腦腫瘤中分離出了TSC，但與乳腺癌干細胞不同的是，腦TSC的分離是以CD

4、133為干細胞膜蛋白標記的[6]。2006年，O'brien等在研究結腸癌時將CD133+細胞接種于NOD/SCID鼠腎被囊中，以鑒定結腸癌起始細胞。發(fā)現(xiàn)CD133+結腸癌細胞可以起始腫瘤，因此認為CD133+細胞就是結腸TSC[7]。迄今為止，已成功分離并鑒定的實體TSC還包括前列腺癌、黑色素瘤及胰腺癌等[810]，肺癌TSC的研究也取得了巨大進展。其他腫瘤，如胃癌中是否存在TSC目前尚不清楚[11]?！　?肺癌干細胞　　2.1研究進展　　2005年，Kim等從小鼠支氣管肺泡導管連接處分離出一群Sca+CD45-Pecam-CD34+細胞

5、，命名為支氣管肺泡干細胞(bronchioalveolarstemcells,BASCS)。研究發(fā)現(xiàn)，BASCS在支氣管、肺泡損傷和上皮細胞體內修復更新時發(fā)揮作用，當體內支氣管和肺泡損傷時發(fā)生增殖；BASCS能夠分化為終末細支氣管上皮細胞(Clara細胞)、I型肺泡上皮細胞(ATI細胞)和Ⅱ型肺泡上皮細胞(ATⅡ細胞)，表明其具有自我更新和多向分化潛能，故認為鼠肺末梢支氣管癌的發(fā)生和BASCS有關[12]。這個結果為人肺TSC的研究提供了一個重要線索?！　?006年，黃盛東等將A549單細胞懸液接種到96孔板，觀察其克隆形成率、克隆形態(tài)及傳代

6、情況。結果發(fā)現(xiàn)，A549細胞可形成3種類型的克隆集落，其中Holoelone型占總克隆數(shù)的4%，克隆體積大，可連續(xù)傳代20次以上，并可分化為其他2種類型的集落，增殖活性不隨時間延長而降低，并表達Sca1+等干細胞標記[13]。2007年，Summer等利用干細胞排斥Hoechst染料的特性，并結合CD45、CD31成功從鼠的肺組織中分離出肺內源的間充質干細胞[14]。同年，Ho等對6種人肺癌細胞株的側群（sidepopulation,SP）細胞進行了一系列實驗研究，發(fā)現(xiàn)肺癌SP細胞較非SP細胞具有更強的致瘤性，同時人端粒末端轉移酶表達增高，

7、說明這部分SP細胞具有TSC特性。同時發(fā)現(xiàn)肺癌SP細胞表達乳腺癌耐藥蛋白（ABCG2)等多種ATPbindingcassette（ABC）家族膜轉運蛋白是其對化療藥物不敏感的主要原因[15]。2008年，國外學者從A549中分離出有干細胞特性的SP細胞，這些SP細胞在總細胞群里約占24%。在增殖實驗中，發(fā)現(xiàn)SP和非SP細胞均可形成含SP和非SP細胞的異質細胞群落，但SP較非SP細胞增殖的速度明顯提高，而且SP較非SP細胞更高表達ABCG2，有更強的抗凋亡能力，從而認為A549中的SP細胞具有干細胞特性[16]。同年，Eramo等報道了肺癌干

8、細胞屬于CD133+細胞亞群，他們發(fā)現(xiàn)在肺癌中存在小部分表達CD133的未分化細胞，這些CD133+細胞可在無血清培養(yǎng)基中以球體的形式生長，在免疫缺陷小鼠體內注射1