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1、內皮抑素及其抗血管生成作用【關鍵詞】內皮抑素類;,新生血管化,病理性;,腫瘤 內皮抑素作為內源性抗血管生成物質,可特異性地作用于血管內皮細胞,特別是微血管的內皮細胞,抑制其遷移并誘導調亡,從而達到抑制血管生成[12]。由于血管內皮細胞具有相對穩(wěn)定性,不易產生耐藥性,故內皮抑素在抗腫瘤新血管生成方面具有廣闊的應用前景。本文就內皮抑素抗血管生成作用的相關問題進行綜述?! ?內皮抑素結構及生物學活性 1.1結構內源性內皮抑素由184個氨基酸組成,是血管周圍基底膜部位的膠原ⅩⅧ羧基末端的一個酶解片段[34];相對分子質量約20kD,晶體結構呈球形,由7個β
2、折疊和旁邊的兩個α螺旋及一個環(huán)構成;球體表面富含精氨酸,對肝素有高度的親和力。其靠近N末端有一個Zn2+結合位點,由組氨酸和天冬氨酸構成,早期研究認為Zn2+可能同內皮抑素活性有關[5]。但新近有研究認為,Zn2+只參與內皮抑素的結構組成,而與其抗血管生成作用無關[67],即Zn2+通過影響內皮抑素特定的空間構象來影響其發(fā)揮特定的生物學功能。 1.2生物學活性盡管內皮抑素確切而具體的生物學活性有待進一步的研究,但綜合近年來的研究結果,目前內皮抑素的生物學活性大致體現(xiàn)在以下幾方面: 1.2.1對血管內皮細胞增殖有選擇性的抑制作用O’Reilly等觀察
3、內皮抑素對牛主動脈平滑肌細胞、鼠血管內皮瘤細胞、牛視網膜色素內皮細胞、3T3成纖維細胞、Mink肺內皮細胞、Leg?kg-1?d-1),證實內皮抑素對不同腫瘤模型的抑制率基本相似,但發(fā)現(xiàn)不同的劑量組的抑瘤率不同,分別為53%,97%,99%,表明內皮抑素的抑瘤作用有量效依賴關系[3]?! ?.2.3與其他治療手段有協(xié)同關系研究發(fā)現(xiàn)作用機制不同的抗血管生成藥物之間有協(xié)同加強的療效。Bertolini等用內皮抑素與CTX聯(lián)合治療B淋巴細胞瘤裸鼠模型;分別于第3、5、7d給予CTX75mg/kg治療,腫瘤縮小。第15~19d給予內皮抑素50μg(1/d)和P
4、BS,腫瘤比對照組明顯縮小,表明有顯著的協(xié)同加強效果[8]。 1.2.4無耐藥傾向及不良反應內皮抑素體外抗藥性實驗發(fā)現(xiàn),重復使用內皮抑素治療荷瘤小鼠未見腫瘤產生耐藥性,且無不良反應?! ?.2.5在體外極不穩(wěn)定,容易失活[9]?! ?內皮抑素抗血管生成作用的機制 內皮抑素的抗血管生成作用機制迄今未被明確闡明,現(xiàn)有的資料表明,它主要是通過對血管內皮生長因子介導的信號傳導途徑、內皮細胞遷移、凋亡及周期等的影響而抑制血管內皮細胞增殖,最終達到抑制新生血管的形成?! ?.1通過作用于血管內皮生長因子而抑制血管生成血管內皮細胞生長因子(VEGF)是促血管生成
5、的重要因子,可通過其受體KDR/F1K1和Flt及其下游的信號分子誘導內皮細胞分裂和遷移。內皮抑素可通過阻斷VEGF受體KDR/F1K1酪氨酸的自磷酸化和一些蛋白激酶的激活(有絲分裂原激活蛋白激酶MAPK、細胞外信號調節(jié)蛋白激酶ERK),阻斷VEGF介導的信號傳導途徑[10]。內皮抑素也能通過下調腫瘤細胞VEGFmRNA及蛋白質的表達而影響內皮細胞上一氧化氮合成酶的活性,減少VEGF誘導的一氧化氮的生成,從而抑制了VEGF介導的內皮細胞遷移和血管的形成[1112]?! ?.2抑制內皮細胞的遷移內皮細胞的遷移能力為整合素依賴性,而內皮細胞上的整合素依賴功
6、能則易受內皮抑素抑制[13]。有研究表明,內皮抑素通過作用于內皮細胞表面上的整合素α5β1及相關蛋白跨膜錨定蛋白(Caveolin1),激活了與跨膜錨定蛋白相關的Src家族的酪氨酸激酶,破壞細胞間的黏附作用而抑制內皮細胞遷移。此外,內皮抑素也可通過抑制cmyc表達而抑制內皮細胞遷移?! ?.3促進內皮細胞的凋亡內皮抑素被內皮細胞內吞,使連接蛋白Shb磷酸化,激活酪氨酸激酶活性,抑制抗凋亡基因Bcl2和BclxL的表達而誘導內皮細胞凋亡[1416]。此外,內皮抑素還能通過與原肌球蛋白相互作用,破壞微絲的完整性,使內皮細胞的活動受阻而誘導內皮細胞凋亡而達到
7、抑制血管生成[17]?! ?.4抑制內皮細胞周期Hanai試驗表明,內皮抑素可以通過抑制內皮細胞周期素D1而導致內皮細胞停滯在G1期[18]。另外,Dixelius試驗也表明,內皮抑素能減少內皮細胞在S期的比例,并能促進生長受抑制的內皮細胞中管腔的形成[14]?! ?內皮抑素與腫瘤治療 目前,內皮抑素在腫瘤治療上的實驗研究已有眾多的報告,通過內皮抑素的治療時,腫瘤體積明顯減少和瘤重明顯減輕,血管密度減少,腫瘤細胞凋亡增加[8,12,17]。但在臨床應用方面,國內外已相繼進行了Ⅰ期、Ⅱ期的臨床試驗,雖然Ⅰ期試驗只是初步的療效觀察,但結果不顯著,試驗僅觀
8、察到少數受試者出現(xiàn)有意義的抗腫瘤和穩(wěn)定病情的效果[19],分析原因可能系內皮抑素進入體內經過一