內(nèi)皮抑素抑制血管生成的機(jī)制和臨床應(yīng)用前景

《內(nèi)皮抑素抑制血管生成的機(jī)制和臨床應(yīng)用前景》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。

1、內(nèi)皮抑素抑制血管生成的機(jī)制和臨床應(yīng)用前景【關(guān)鍵詞】?jī)?nèi)皮【摘要】?jī)?nèi)皮抑素是膠原ⅩⅧC末端水解片段，是第一個(gè)用于人臨床試驗(yàn)的內(nèi)源性血管生成抑制劑。內(nèi)皮抑素可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成、遷移，促使其凋亡，而且不同的治療方案效果不同，但其具體作用機(jī)制及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)還不明確，有人認(rèn)為是通過(guò)β-鏈蛋白介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移與凋亡。本文就內(nèi)皮抑素新近的一些研究結(jié)果做一綜述。關(guān)鍵詞內(nèi)皮抑素血管生成β-鏈蛋白血管生成是指從已經(jīng)存在的血管中通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞重排發(fā)芽生成新的血管的過(guò)程［1］。在成人，血管生成主要發(fā)生在創(chuàng)傷修復(fù)或疾病發(fā)生的情況下

2、，在婦女也可發(fā)生，在月經(jīng)及懷孕期，血管生成是一個(gè)順序發(fā)生的過(guò)程，內(nèi)皮細(xì)胞扮演了一個(gè)極其重要的角色:首先損傷組織產(chǎn)生并釋放血管生成因子，這些因子擴(kuò)散至臨近組織并與已存在的血管上的內(nèi)皮細(xì)胞上的特異受體結(jié)合，激活內(nèi)皮細(xì)胞，啟動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞增殖機(jī)制并釋放新的細(xì)胞因子以及一些酶，而后蛋白水解酶溶解血管基底膜，內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移至損傷部位，在眾多因子的參與下如:黏附分子、整合素等促使血管生成。正常情況下血管生成在一系列嚴(yán)格的“開(kāi)關(guān)”閥門(mén)控制下保持一個(gè)穩(wěn)定平衡的過(guò)程，閥門(mén)“開(kāi)”11主要指血管生成促進(jìn)因子，如:VEGF、PDG

3、F、TGF、EGF、FGF、HGF、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、血管生成素（angiogenin）、白細(xì)胞介素-1、黏附分子，還包括膠原、整合素等;閥門(mén)“關(guān)”主要指血管生成抑制因子，如:TNP-470、干擾素（IFN-α1）、血管抑素（an-giostatin）、內(nèi)皮抑素（endostatin）、血小板因子-4（PF-4）、IL-12、金屬蛋白酶的組織抑制因子（tissueinhibitorsofmetallo-proteinase，TIMP-1，TIMP-2，TIMP-3）、肌鈣蛋白Ⅰ、cave-olin

4、-1和caveolin-2、Avastin、SU-6668、SU-5416、VEGF-Trap等。血管生成失衡引起多種疾病，血管生成過(guò)多可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病眼病、鱗癬等疾病產(chǎn)生［1］;血管生成降低可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、卒中、傷口愈合延遲進(jìn)而導(dǎo)致組織壞死，所以維持穩(wěn)定的血管平衡狀態(tài)是臨床用于治療疾病的一個(gè)新的方向。自Folkman［2］1971年提出腫瘤生成依賴(lài)血管提供營(yíng)養(yǎng)成分以來(lái)，血管抑制劑的研究已經(jīng)成為治療腫瘤的一個(gè)重要途徑，其中內(nèi)皮抑素是最先用于人臨床試驗(yàn)的內(nèi)源性血管抑制因子，人們

5、對(duì)其結(jié)構(gòu)有了很深的了解，但其抑制腫瘤的作用機(jī)制及信號(hào)通路還不清楚。本文就內(nèi)皮抑素用于腫瘤治療的最新研究進(jìn)展做一綜述，希望能夠給臨床藥物研究及腫瘤治療方案提供參考。1內(nèi)皮抑素的來(lái)源和生物學(xué)特點(diǎn)1997年，O′Reilly從小鼠內(nèi)皮細(xì)胞瘤中分離到一種新的20kD，能特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制因子―內(nèi)皮抑素［3］11。通過(guò)N端18個(gè)氨基酸序列測(cè)定結(jié)果表明該物質(zhì)為膠原ⅩⅧC末端水解片段，在小鼠中對(duì)腫瘤誘導(dǎo)的血管生成具有幾乎完全的抑制作用，顯示很強(qiáng)的抗腫瘤活性。源的內(nèi)皮抑素與鼠源的結(jié)構(gòu)極其相似，與鼠內(nèi)皮抑素有

6、83.3%的同源性，分子量為18kD。內(nèi)皮抑素作為一種內(nèi)源性血管生成抑制劑，不同于細(xì)胞毒性化療藥:它以?xún)?nèi)皮細(xì)胞為靶細(xì)胞，因而不會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制和胃腸道現(xiàn)象;腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的基因型穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性，而且對(duì)正常組織副作用極?。?］。對(duì)多種腫瘤具有抑制作用，如:Lewis肺癌、T241纖維肉瘤、EOMA血管內(nèi)皮瘤、B16F10黑色素瘤等的生長(zhǎng)均有抑制作用。2內(nèi)皮抑素的作用機(jī)制根據(jù)對(duì)內(nèi)皮抑素的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，其抗血管生成作用機(jī)制可能如下。2.1對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用（1）特異性的抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移［3，4］。

7、①內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力是整合素依賴(lài)性的，可溶性?xún)?nèi)皮抑素可通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的整合素依賴(lài)性功能抑制細(xì)胞遷移［5］;②通過(guò)抑制c-myc表達(dá)而抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移［6］;③抑制VEGF、bFGF等血管生成因子引起的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖;④內(nèi)皮抑素與金屬蛋白酶22前體蛋白（proMMP22）形成穩(wěn)定的復(fù)合體，從而阻止其激活;還可以抑制MMP22和膜結(jié)合金屬蛋白酶21的催化活性［7］11;其后又證實(shí)內(nèi)皮抑素能與MMP22的催化活性基團(tuán)區(qū)域結(jié)合，從而抑制其活性［8］;⑤可與原肌球蛋白相互作用，并裂解微絲，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞活動(dòng)受抑

8、制［9］;（2）特異性誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡:①內(nèi)皮抑素可直接與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合，引起內(nèi)皮細(xì)胞G1期阻滯和細(xì)胞凋亡［10，11］;②抑制凋亡蛋白Bcl22、Bcl2xL，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡［10］;③通過(guò)使連接蛋白Shb磷酸化，激活酪氨酸激酶活性，從而使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［12］。2.2抑制血管生成內(nèi)皮抑素可與肝素樣的硫酸蛋白結(jié)合，抑制血管生成［13，14］。許多抑制血管生成的蛋白對(duì)肝素都有較高的親和力，推測(cè)它們通過(guò)與血管生成因子