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《saha臨床設(shè)計研究者手冊》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、WORD格式可編輯研究者手冊1．序言SAHA(Zolinza?)為美國Merck公司開發(fā)的第一個用于治療持續(xù)、惡化或在用其他藥治療期間或之后復(fù)發(fā)的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)藥物，于2006年10月6日獲得FDA上市批準(zhǔn)，商品名為Zolinza?。SAHA藥理分類屬于組蛋白去乙酰酶抑制劑（HDACinhibitor），可非特異性結(jié)合組蛋白去乙酰酶(HDAC1,HDAC2,HDAC3,HDAC6)以促使乙?；M蛋白增加，造成癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過程異常，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞周期停止、分化，甚至死亡，但確切的抗腫瘤機(jī)制目前尚未完全明了。根據(jù)我國現(xiàn)行《藥品注冊管理
2、辦法》（試行）的有關(guān)規(guī)定屬化學(xué)藥品第3.1類。本手冊介紹了SAHA相關(guān)理化性質(zhì)、動物藥理毒理藥代及人臨床試驗相關(guān)資料，同時提供了藥物使用信息和注意事項以供臨床研究者參考。2．SAHA(Zolinza?)研究簡述SAHA化學(xué)名為N-羥基-N’-苯基-辛二酰胺，分子式C14H20N2O3，分子量264.32。結(jié)構(gòu)式見下圖：SAHA為白色到灰白色粉末，極微溶于水(0.1mg/ml)，微溶于乙醇、異丙醇和丙酮，略溶于0.1NNaOH、0.1NHCl、0.1N磷酸鈉鹽緩沖鹽溶液(pH7)，易溶于二甲基亞砜(DMSO)，不溶于二氯甲烷(ProductMo
3、nographPrZOLINZA?SAHAcapsules100mg)。無手性中心，不易吸潮，差示掃描熱量介于161.7℃至163.9℃，其飽和水溶液pH6.6，測得pKa=9.2，正辛醇和水中分配系數(shù)為9.6。表觀分配系數(shù)為1.7×10-6cm/sec，相同測試系統(tǒng)下普萘洛爾(高滲)和阿替洛爾(低滲)表觀分配系數(shù)分別為1.6×10-5cm/sec和1.9×10-7cm/sec，表明SAHA為中等滲透性藥物。SAHA因無手性中心而無光學(xué)活性(FULLPRESCRIBING專業(yè)知識分享WORD格式可編輯INFORMATION)。SAHA上市劑型
4、為白色硬膠囊劑，每顆粒100mg。保存于15-30°C條件下。????3．臨床前研究?3.1藥理學(xué)研究2.5和5μMSAHA對3種CTCL細(xì)胞株MJ、Hut78和HH的凋亡誘導(dǎo)率分別達(dá)到9%和24%、40%和56%、61%和75%。人結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺癌裸鼠模型中可見SAHA優(yōu)越的抑瘤效果，如雌性大鼠接種HCT116細(xì)胞模型中髂總靜脈給藥50mg/kg，7天和14天后抑瘤率分別為59%和77%，8小時輸注50mg/kg，14天后抑瘤率可達(dá)64%；雌性小鼠接種HCT116細(xì)胞，腹腔給予SAHA100mg/kg/day23天后高劑量組抑瘤率4
5、9%，腹腔給予SAHA150mg/kg/day21天后抑瘤率分別為57%；裸鼠人前列腺癌細(xì)胞CWR22模型中，動物每天腹腔給于SAHA25，50或100mg/kg，抑瘤率分別達(dá)到78%、97%和97%，25mg/kg和50mg/kg劑量組分別有1只(1/8)和5只(5/9)老鼠腫瘤體積縮小，100mg/kg劑量組在給藥20天后5只存活，其中3只可見腫瘤體積縮??；小鼠接種乳腺癌MDA231細(xì)胞，腹腔給予SAHA25mg/kg/day23天后抑瘤率達(dá)到34%。在一般動物藥理學(xué)研究中，雄性大鼠灌胃給予SAHA20，50或150mg/kg，未見動物行
6、為、體溫異常，證實藥物在150mg/kg劑量下對神經(jīng)系統(tǒng)無影響；體外細(xì)胞試驗結(jié)果顯示給予100μM和300μMSAHA，階越電壓和斜坡電壓兩種條件下HERG鉀通道電流值改變分別小于8%和7%，證實300μMSAHA對HERG鉀通道電流影響甚微，比格犬連續(xù)喂食SAHA30，90或240mg/kg，未見收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、QRS間期和校正后QT間期異常；SD大鼠口服給予SAHA20，50或150mg/kg，未見高劑量組呼吸功能異常。3.2毒理學(xué)研究3.2.1急性毒性試驗小鼠灌胃給予SAHA2000mg/kg(相當(dāng)于人日常劑量的25倍)未見
7、死亡；大鼠靜脈輸注SAHA最大無毒性作用劑量為10mg/kg；犬類在72mg/kg連續(xù)輸注120小時情況下致死。專業(yè)知識分享WORD格式可編輯3.2.2多次給藥毒性試驗26周長期毒性試驗中大鼠在50mg/kg/day及150mg/kg/day劑量下可見顯著、劑量依賴特點(diǎn)的攝食量減少及體重增長減緩。各劑量組均有出現(xiàn)白細(xì)胞(主要為淋巴細(xì)胞)減少、球蛋白水平下降及網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)上升情況?？梢娝幬镆鹦叵儋|(zhì)量下降、脾和胸腺淋巴耗竭伴隨骨髓紅細(xì)胞超常增生，可能與藥物引導(dǎo)細(xì)胞分化及死亡機(jī)制相關(guān)，所有異常可在給藥結(jié)束4周恢復(fù)期后部分或完全復(fù)原。3.2.3生殖
8、毒性試驗生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗中雌性大鼠未見死亡及藥物引起的相關(guān)體征、交配時間、交配指數(shù)、繁殖力指數(shù)、生育指數(shù)異常，各劑量組均可見妊娠雌鼠黃體數(shù)上升，50，1
