定量構(gòu)效關(guān)系(qsar)及研究方法

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1、分為三部分內(nèi)容：1定量構(gòu)效關(guān)系及研究現(xiàn)狀2二維定量構(gòu)效關(guān)系的概念模式及研究方法3三維定量構(gòu)效關(guān)系研究一、定量構(gòu)效關(guān)系及研究現(xiàn)狀1、定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）就是定量的描述和研究有機(jī)物的結(jié)構(gòu)和活性之間的相互關(guān)系。最初它作為藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)研究分支，是為了適應(yīng)合理設(shè)計(jì)生物活性的需要發(fā)展起來(lái)的。近二三十年，特別是計(jì)算機(jī)的發(fā)展和應(yīng)用使QSAR研究提高到一個(gè)新的水平，其應(yīng)用范圍也在迅速擴(kuò)大。2、目前，QSAR在藥物、農(nóng)藥、化學(xué)毒劑、環(huán)境毒理學(xué)等領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。QSAR在藥物和環(huán)境研究領(lǐng)域具有兩方面的功能：根據(jù)所闡明的構(gòu)效關(guān)系的結(jié)果，為設(shè)計(jì)、篩選或預(yù)測(cè)生物活性化合物指明方向根據(jù)已有的化學(xué)反應(yīng)知

2、識(shí)，探求生理活性物質(zhì)與生物體的相互作用規(guī)律，從而推論生物活性所呈現(xiàn)的機(jī)制3、QSAR的發(fā)展主要?dú)v程了三個(gè)階段：早期樸素認(rèn)識(shí)很早以前，人們就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到物質(zhì)的反應(yīng)性與其結(jié)構(gòu)之間存在著一定的關(guān)系。由于當(dāng)時(shí)對(duì)物質(zhì)認(rèn)識(shí)水平膚淺，這種對(duì)結(jié)構(gòu)--活性的認(rèn)識(shí)是最樸素最原始的。定性階段Crum-Brown和Frazer開創(chuàng)了結(jié)構(gòu)-活性定量關(guān)系研究的先河，他們認(rèn)為化合物的生物活性與結(jié)構(gòu)之間有某種函數(shù)關(guān)系Ψ=f(C)定量階段Hansch等人從研究取代基與活性的關(guān)系出發(fā)，建立了線性自由能模型，從而使構(gòu)象關(guān)系的研究從定性構(gòu)效關(guān)系轉(zhuǎn)向定量構(gòu)效關(guān)系。4、目前QSAR研究呈現(xiàn)三個(gè)方面的的特點(diǎn)：綜合性QSAR的研究

3、越來(lái)越多的借助數(shù)學(xué)、化學(xué)、生物等學(xué)科的理論和方法理論性主要是量子化學(xué)、量子生物學(xué)的理論應(yīng)用于QSAR方程程序化即專家系統(tǒng)和數(shù)據(jù)庫(kù)的開發(fā)和研制二、二維定量構(gòu)效關(guān)系的概念模式及研究方法1、QSAR的研究程序包括五個(gè)主要步驟：選擇合適的待測(cè)數(shù)據(jù)資料，建立待測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)。從數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇合適的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)及欲研究的活性參數(shù)選擇合適的方法建立結(jié)構(gòu)參數(shù)與活性參數(shù)間的定量關(guān)系模型模型檢驗(yàn)，選擇更好的結(jié)構(gòu)參數(shù)或建模方法，使模型更優(yōu)化；同時(shí)需給出模型的約束條件和誤差范圍實(shí)際應(yīng)用，預(yù)測(cè)新化合物的活性2、自從Hansch在1964年構(gòu)建了線性自由能關(guān)系模型形成QSAR以來(lái)，經(jīng)過許多研究者的努力當(dāng)前已有多種QS

4、AR模型，大致可分為兩種：數(shù)值模型和推理模型，在這里我們主要介紹數(shù)值模型。目前比較普遍使用的QSAR數(shù)值模型有：Hansch線性自由能關(guān)系模型，F(xiàn)ree-Wilson取代基貢獻(xiàn)模型，辛醇-水分配系數(shù)法和分子連接法。Hansch線性自由能關(guān)系模型這個(gè)圖是Hansch方程的一個(gè)發(fā)展歷程。最下面是經(jīng)典的Hansch方程形式，這個(gè)模型是以生理活性物質(zhì)的半數(shù)有效量作為活性參數(shù)，以分子的電性參數(shù)、立體參數(shù)和疏水參數(shù)作為線性回歸分析的變量。它的基本思想認(rèn)為藥物分子的活性可由其物化參數(shù)來(lái)定量表達(dá)。中間這個(gè)方程是由日本學(xué)者藤田稔夫?qū)?jīng)典的Hansch方程作出一定改進(jìn)得到的，它是用拋物線模型描述疏水性

5、與活性的關(guān)系。這一方程比經(jīng)典方程的擬合效果更好。后來(lái)Hansch發(fā)現(xiàn)藥物要交替穿過水相和類脂構(gòu)成的體系，其移動(dòng)難易程度和lgP呈現(xiàn)出函數(shù)關(guān)系，最后確定以雙直線模型描述疏水性與活性的關(guān)系。雙直線模型的預(yù)測(cè)能力比拋物線模型進(jìn)一步加強(qiáng)。下面是Free-Wilson取代基貢獻(xiàn)模型這是模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式。他的基本假設(shè)是：分子中任一個(gè)位置上所存在的取代基始終是等量改變相對(duì)活性的對(duì)數(shù)值；取代基的活性貢獻(xiàn)大小取決于它在分子中的不同位置。在QSAR研究中涉及眾多的參數(shù)，主要可分為兩大類：結(jié)構(gòu)參數(shù)和活性參數(shù)活性參數(shù)是構(gòu)成二維定量構(gòu)效關(guān)系的要素之一，常見的活性參數(shù)有：半數(shù)有效量、半數(shù)有效濃度、半數(shù)抑菌濃度

6、、半數(shù)致死量、最小抑菌濃度等疏水參數(shù)：疏水性是影響藥物生理活性的一個(gè)重要性質(zhì)，疏水參數(shù)最常見的是脂水分配系數(shù).電性參數(shù)：用以表征取代基團(tuán)對(duì)分子整體電子分配的影響，其數(shù)值對(duì)于取代基也具有加和性。立體參數(shù)表征分子內(nèi)部由于各個(gè)基團(tuán)相互作用對(duì)藥效構(gòu)象產(chǎn)生的影響以及對(duì)藥物和生物大分子結(jié)合模式產(chǎn)生的影響幾何參數(shù)是與分子構(gòu)象相關(guān)的立體參數(shù)，常見的幾何參數(shù)有分子表面積、溶劑可及化表面積、分子體積、多維立體參數(shù)等。拓?fù)鋮?shù)：根據(jù)分子的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)將各個(gè)原子編碼，用形成的代碼來(lái)表征分子結(jié)構(gòu)。理化性質(zhì)參數(shù)：偶極矩、分子光譜數(shù)據(jù)、前線軌道能級(jí)、酸堿解離常數(shù)等理化性質(zhì)參數(shù)有時(shí)也用做結(jié)構(gòu)參數(shù)參予定量構(gòu)效關(guān)系研究。

7、三、三維定量構(gòu)效關(guān)系的研究由于二維定量構(gòu)效關(guān)系不能精確描述分子三維結(jié)構(gòu)與生理活性之間的關(guān)系，隨著構(gòu)效關(guān)系理論和統(tǒng)計(jì)方法的進(jìn)一步發(fā)展，引入了三維定量構(gòu)效關(guān)系。這種方法間接地反映了藥物分子與大分子相互作用過程中的非鍵相互作用特征，相對(duì)于二維定量構(gòu)效關(guān)系有更加明確的物理意義和更豐富的信息量，因此三維定量構(gòu)效關(guān)系逐漸取代了二維定量構(gòu)效關(guān)系的地位，成為基于機(jī)理的合理藥物設(shè)計(jì)的主要方法之一。這是3D-QSAR的發(fā)展歷程，我們可以看出自從80年代提出以來(lái)，它的發(fā)展還是很快的。目前應(yīng)