定量構(gòu)效關(guān)系.ppt

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1、3.1定量構(gòu)效關(guān)系的概述3.2二維定量構(gòu)效關(guān)系3.3三維定量構(gòu)效關(guān)系1藥物設(shè)計(jì)方法--定量構(gòu)效關(guān)系化合物構(gòu)效關(guān)系研究框圖分子結(jié)構(gòu)圖活性/性質(zhì)結(jié)構(gòu)特征統(tǒng)計(jì)函數(shù)或模式識(shí)別數(shù)學(xué)模型結(jié)構(gòu)特征統(tǒng)計(jì)函數(shù)或模式識(shí)別？231.英文：QuantitativeStructure-Activity/PropertyRelationshipstudy2.略寫：QSAR/QSPR3.中文：定量結(jié)構(gòu)-活性/性質(zhì)相關(guān)性研究；化合物構(gòu)效關(guān)系研究4.基本假設(shè):化合物的結(jié)構(gòu)與其活性/性質(zhì)是相關(guān)的;化合物的結(jié)構(gòu)與其活性/性質(zhì)不是一一對(duì)應(yīng)的.3.1.化合物構(gòu)

2、效關(guān)系研究概述4人們研究藥物的中心問題是揭示藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與生物活性之間的內(nèi)在聯(lián)系。19世紀(jì)中葉就有人提出了它們的定量關(guān)系式:Ф=F(C)(式2—12)式中Ф和C分別表示化合物的生物效應(yīng)和結(jié)構(gòu)性質(zhì)。后來，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系數(shù)與麻醉作用呈線性關(guān)系。3.1.化合物構(gòu)效關(guān)系研究概述5Hansch模型、Free-Wilson模型等方法并不能細(xì)致地反應(yīng)分子的三維結(jié)構(gòu)與生理活性之間的關(guān)系，因而又被稱作二維定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）。（1）對(duì)于一些新的不常見的取代基無法獲得合適

3、的理化參數(shù)去描述；（2）對(duì)于藥物—受體相互作用信息缺少相應(yīng)參數(shù)描述；（3）對(duì)于所得到的結(jié)果不能獲得直觀的圖形輸出，難以將描述符的意義和結(jié)構(gòu)修飾相聯(lián)系。1980年前后人們開始探討基于分子構(gòu)象的三維定量與其各類活性之間關(guān)系，這一類的QSAR方法被稱為3D-QSAR。3.1.化合物構(gòu)效關(guān)系研究概述620世紀(jì)60年代，Hansch和ToshioFujita首先把物理有機(jī)化學(xué)中取代基的Hammett常數(shù)對(duì)反應(yīng)速率或平衡影響的定量處理方法移植到處理生物活性與結(jié)構(gòu)的定量關(guān)系之中，確立了二維定量構(gòu)效關(guān)系的研究方法。3.2.二維定量構(gòu)效

4、關(guān)系研究方法（2D-QSAR）二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法：7Hansch-Fujita方法（1963）模式識(shí)別Free-Wilson法（1964）電子拓?fù)浞ǎ?987）3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）1.Hansch-Fujita方法8Hansch-Fujita方法假設(shè)同系列化合物某些生物活性的變化是和它們某些可測量物理化學(xué)性質(zhì)的變化相聯(lián)系的?；疽罁?jù)是藥物在體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)和與受體的相互作用為藥物分子與生物大分子之間的物理和化學(xué)作用。當(dāng)藥物由給藥部位到達(dá)作用部位，需通過若干生物膜，藥物到達(dá)作用部位表面的濃度

5、高低，必然影響生物活性的強(qiáng)弱。3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）1.Hansch-Fujita方法9Hansch分析認(rèn)為，給藥后，藥物在體內(nèi)經(jīng)歷隨機(jī)運(yùn)行到達(dá)靶部位，在那里發(fā)生藥物—受體相互作用并產(chǎn)生藥效(BE)。其中C為藥量，A為到達(dá)靶的概率，Kx為限速反應(yīng)的速率常數(shù)。藥效與藥物的3個(gè)基本性質(zhì)可能存在定量關(guān)系。這3個(gè)性質(zhì)是疏水性、電性效應(yīng)、空間效應(yīng)。C隨機(jī)運(yùn)行ACKx藥效（BE）3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）1.Hansch-Fujita方法10Hansch-Fujita法假定這些性

6、質(zhì)是彼此孤立的，故采用多重自由能相關(guān)法，借助多重線性回歸等統(tǒng)計(jì)方法就可以得到定量構(gòu)效關(guān)系模型。Hansch法表達(dá)為下面的公式：Log1/c=-k1π2+k2π+k3σ+k4ES+k5式中c為化合物產(chǎn)生指定生物效應(yīng)的物質(zhì)的量濃度，π、σ和ES分別為疏水性參數(shù)、電子效應(yīng)參數(shù)和立體參數(shù)。3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）11（1）Hansch分析法的基本要求所設(shè)計(jì)的化合物應(yīng)是同源化合物，具有相同的基本母核，作用于同一受體?；衔锏奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)差異要大，所選擇的參數(shù)不能具有相關(guān)性，每一個(gè)參數(shù)都應(yīng)對(duì)活性有直接的影

7、響?；衔锏纳锘钚詳?shù)據(jù)變化幅度應(yīng)大于一個(gè)對(duì)數(shù)單位（相差10倍）?；衔锏臄?shù)目至少是所選用參數(shù)的5倍。3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）12（2）參數(shù)的物理意義a)疏水參數(shù)：常用的疏水參數(shù)有分配系數(shù)lgP和疏水常數(shù)π。lgP常用正辛醇和水系統(tǒng)，用搖瓶法測定。π值可查有關(guān)工具書，它具有加和性(式2—14)，分子的分配系數(shù)lgP還可通過分子表面積和體積的計(jì)算獲得。3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）13b)電性參數(shù)電性參數(shù)采用Hammett常數(shù)σ。它表達(dá)取代基的電性效應(yīng)，對(duì)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)速率或平

8、衡常數(shù)帶來定量影響，用Hammett方程表示。k0和k分別表示未取代和取代的化合物的速率常數(shù)或平衡常數(shù)。ρ為常數(shù)，取決于特定的反應(yīng)，與取代基無關(guān)。σ是取代基的特性常數(shù)，與反應(yīng)的性質(zhì)無關(guān)。3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR）14c)立體參數(shù)經(jīng)典的立體參數(shù)是Taft立體參數(shù)Es。在乙酸乙酯酰基的鄰位引入各種取代基，它們酸