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1、基于DPP4和EGFR靶點的藥物設(shè)計、合成及相關(guān)藥理活性探討-->第一章ct-氨基氰基卩比暗院類DPP4抑制劑的設(shè)計、合成及抗糖尿病活性研究1.1前言糖尿病是一種常見的代謝性疾病。它的特征是在禁食狀態(tài)或者在進行口服糖耐量試驗下表現(xiàn)出異常高的血裝血糖濃度和高血糖癥。世界衛(wèi)生組織根據(jù)糖尿病的臨床形式分為1-型和2-型1，而大多數(shù)糖尿病病人為2-型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)。2-型糖尿病又稱非胰島素依賴型糖尿病(noninsulin-dependentdiabetes
2、mellitus,NIDDM),具有很高的血管并發(fā)癥，如冠狀動脈性疾病、中風、高血壓、腎病、周圍血管性疾病、神經(jīng)性疾病和視網(wǎng)膜病。這種代謝性疾病已經(jīng)成為公共衛(wèi)生問題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查全世界將近有3.47億糖尿病患者，其中，80%的糖尿病患者居住在中低收入國家。2004年，大約有340萬糖尿病患者因高空腹血糖而死亡，到2030年糖尿病患者的死亡率將會提高2倍2。治療2型糖尿病的傳統(tǒng)藥物包括：降低胰島素耐受的格列酮類3，增加胰島素分泌的擴胺脲類4和減少肝糖輸出的雙胍類5。但是，這些藥物除了起到治療
3、作用之外，還會引起一定的副作用，如：低血糖、增加體重、心血管的病態(tài)反應和廣細胞的死亡等。因此，研發(fā)一種安全有效的藥物變得越來越重要。..................................1.2DPP4的結(jié)構(gòu)與功能DPP49(又叫T-細胞抗原CD26)，是一個240kDa多功能的以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白嗨(Figure1.1)，廣泛分布在腎、肝、腸、脾、賢上腺、淋巴組織、內(nèi)皮細胞和胎盤。DPP4最重要的作用是水解肽鏈TV端含兩氨酸或脯氨酸的多肽，如水解GLP-1。大量的體內(nèi)
4、體外實驗證明，DPP4水解GLP-l氮末端的兩個氨基酸殘基His-Ala，從而使GLP-1失活。人源DPP4是含有766個氨基酸的跨膜糖蛋白，包含三個區(qū)域：胞質(zhì)尾(殘基丨-6)、跨膜部分（殘基7-28)和胞外部分（殘基29-766)。胞外部分由兩部分組成：三聯(lián)體Ser630-Asp708-His740組成的催化區(qū)域和n端八葉型的(3-螺旋區(qū)域(theeightbladedP-propellerdomain)及C端a/(3-水解酶區(qū)域(a/p-hydrolasedomain)'"o而催化位點位于?兩
5、個胞外區(qū)域之間的空腔內(nèi)。這部分是化合物的活性結(jié)合位點，決定化合物的抑制活性。..........................................第二章氨基氰基批略院類DPP4抑制劑的設(shè)計、合成及抗糖尿病活性研究2.1前言2-型糖尿病是一種慢性代謝性疾病，通常伴隨著心血管疾病、致盲、腎臟紊亂及截足等并發(fā)癥I?，F(xiàn)存治療的策略包括降低胰島素耐受2、提高胰島素分泌3和降低肝糖排放等4。但是這些治療手段通常會引起低血糖，細胞調(diào)亡和胃腸道不良反應等副作用5。因此，研發(fā)一種安全有效地治療2-型糖
6、尿病的藥物已迫在眉睫。大量研究表明，抑制DPP4的活性是治療2-型糖尿病的一種新型的方式。而有關(guān)DPP4的作用機制及DPP4抑制劑的研究進展已經(jīng)在本論文的第一章做了詳細介紹。目前，5個DPP4抑制劑經(jīng)FDA批準上市和3個DPP4抑制劑分別在日本和韓國上市(Figure2.1)，分別是Merck研發(fā)的sitagliptin(MK-0431)6、NovKagakuKenkyusho研發(fā)的anagliptin'大量臨床試驗表明，這些藥物能夠降低患者的餐后血糖水平和糖化血紅蛋白水平。下面就簡要介紹這幾個
7、上市藥物的研究情況。............................................2.2氨基氰基批略院類DPP4抑制劑的設(shè)計、合成及生物學活性研究2.2.1化合物的設(shè)計本論文的第一章已經(jīng)先容了先導化合物DC041573具有較好的DPP4克制活性，但是該化合物代謝比力快。通過該化合物的藥物代謝產(chǎn)品闡發(fā)，我們發(fā)明該化合物的重要代謝位點是苯環(huán)的羥基化。因此，在舉行先導物DC041573的改革中，我們接納在芳香環(huán)的鄰位、間位和對位引入吸電子基團大概供電子基團及用芳香雜環(huán)代替苯環(huán)2
8、1，得到DPP4克制活性和選擇性及體內(nèi)口服降血糖結(jié)果較好的化合物A14和A17。這部門事情己經(jīng)在本論文的第一章舉行了細致的先容。除此之外，我們還通過延伸先導化合物鏈長的計謀來舉行優(yōu)化改革，計劃新鮮的氨基芳香環(huán)代替的氰基P比略院類化合物。.............................................第三章噻吩并嘧啶類EGFR抑制劑的設(shè)計、合成及抗腫瘤活性研究........124-1843.1前言..............................
