基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì).ppt

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1、1第二章基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)TargetBasedDrugDesign主要內(nèi)容一、概述靶點(diǎn)內(nèi)涵靶點(diǎn)在藥物研究中的意義靶點(diǎn)的研究現(xiàn)狀二、靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確證靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)的識(shí)別和確證藥物靶點(diǎn)研究的主要技術(shù)平臺(tái)三、基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)基因性靶點(diǎn)及藥物設(shè)計(jì)方法機(jī)制性靶點(diǎn)及藥物設(shè)計(jì)方法四、實(shí)例瘦素的研究抗消化性潰瘍藥物的研究治療早老性癡呆藥物的研究2第一節(jié)概述34主要內(nèi)容1.1靶點(diǎn)內(nèi)涵1.2靶點(diǎn)在藥物研究中的意義1.3靶點(diǎn)的研究現(xiàn)狀靶點(diǎn)（target）：具有重要的生理或病理功能，能夠與藥物相結(jié)合并產(chǎn)生藥理作用的生物大分子及其特定的結(jié)合位點(diǎn)。這些生物大分子主要是蛋白質(zhì)，也有一些核酸或其他物質(zhì)。類(lèi)型

2、:基因位點(diǎn)、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子51.1靶點(diǎn)內(nèi)涵6靶點(diǎn)特征:1.生物大分子;2.有結(jié)合位點(diǎn);3.這個(gè)生物大分子和其他物質(zhì)結(jié)合后發(fā)生結(jié)構(gòu)變化,而且這個(gè)變化通常是可逆的;4.這個(gè)生物大分子通過(guò)結(jié)構(gòu)變化可以發(fā)揮生理和病理的調(diào)節(jié)作用;5.這個(gè)物質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的生理效應(yīng)在機(jī)體復(fù)雜調(diào)控體系中占有主導(dǎo)作用。藥物靶點(diǎn)與藥物作用對(duì)疾病治療有效，毒副反應(yīng)小。1.2靶點(diǎn)在藥物研究中的意義1.是藥物發(fā)現(xiàn)途徑中關(guān)鍵的第一步；2.新穎的靶點(diǎn)意味著新的作用環(huán)節(jié)和機(jī)制，這樣的新藥有較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力；3.新的靶點(diǎn)也很容易成為競(jìng)相開(kāi)發(fā)的眾矢之的。71.3靶點(diǎn)的研究現(xiàn)狀治療藥物的靶點(diǎn)約500個(gè)845%28%1

3、1%5%2%2%7%靶點(diǎn)研究技術(shù)生物信息學(xué)(Bioinformatics)：利用信息科學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等學(xué)科對(duì)生物信息進(jìn)行采集、處理、存儲(chǔ)、分析和解釋?zhuān)U述生物大分子的存在和價(jià)值?；瘜W(xué)信息學(xué)(Chemoinformatics)：從各種信息源中提取化學(xué)信息數(shù)據(jù)，形成規(guī)則和原理，加速先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。化學(xué)基因組學(xué)（chemicalgenomics）：用小分子化合物與未知生物功能的蛋白質(zhì)相互作用，以確定細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的功能。功能基因組學(xué)（FunctionalGenomics）：又稱(chēng)后基因組學(xué)（Postgenomics），在基因組或系統(tǒng)水平上全面分析基因的功能，這是在基因組靜態(tài)的堿基序列弄

4、清楚之后轉(zhuǎn)入對(duì)基因組動(dòng)態(tài)的生物學(xué)功能學(xué)研究。9第二節(jié)藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確證11主要內(nèi)容2.1靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)2.2靶點(diǎn)的識(shí)別和確證2.3藥物靶點(diǎn)研究的主要技術(shù)平臺(tái)122.1藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)途徑：a分子途徑：臨床樣本、細(xì)胞模型b系統(tǒng)途徑：臨床患者、動(dòng)物模型系統(tǒng)途徑距離疾病更為接近，情況更為復(fù)雜。例1：LDL受體的發(fā)現(xiàn)LDL受體：是幾乎所有有核細(xì)胞表面的一種受體蛋白，可以與低密度脂蛋白(LDL)膽固醇結(jié)合，介導(dǎo)LDL被細(xì)胞內(nèi)吞，循環(huán)中70%的LDL在肝臟被攝取并代謝掉。1314降脂藥物：考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊作用機(jī)制：增加肝臟LDL受體合成；阻止膽固醇或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽酸或膽固醇從糞便

5、中排出；促進(jìn)膽固醇降解。15一直困擾免疫學(xué)家的問(wèn)題是，機(jī)體的免疫系統(tǒng)是通過(guò)何種方式識(shí)別病原微生物，繼而產(chǎn)生免疫應(yīng)答的？這種免疫識(shí)別的機(jī)制是什么？例2：Toll樣受體（Toll-likereceptors,TLR）TLR的發(fā)現(xiàn)16果蠅Toll分子基因突變果蠅對(duì)真菌的抵抗力完全喪失Toll是一種定位于細(xì)胞膜的跨膜蛋白可感知病原體的存在并啟動(dòng)機(jī)體防御相關(guān)基因的表達(dá)小鼠攜帶“Toll樣受體”。高等哺乳動(dòng)物使用類(lèi)似的分子來(lái)感知外界微生物，并隨后激活先天免疫系統(tǒng)以啟動(dòng)防御反應(yīng)為藥物開(kāi)發(fā)提供了新靶點(diǎn)。根據(jù)需要抑制或增強(qiáng)機(jī)體對(duì)外界微生物感染的反應(yīng)能力，以減少感染后的損傷反應(yīng)。172.2藥物靶點(diǎn)的

6、識(shí)別和確證靶點(diǎn)識(shí)別：是靶點(diǎn)評(píng)價(jià)的第一階段，在此過(guò)程中發(fā)現(xiàn)那些可能與疾病相關(guān)的分子。正向識(shí)別過(guò)程（從表型到基因）：疾病——識(shí)別哪些靶點(diǎn)與其相關(guān)。逆向識(shí)別過(guò)程（從基因到表型）：改變某一靶點(diǎn)表達(dá)——觀(guān)測(cè)疾病相關(guān)現(xiàn)象變化。1819靶點(diǎn)確證包括：(1)在疾病相關(guān)的細(xì)胞和組織中測(cè)定該靶點(diǎn)的表達(dá)情況;(2)調(diào)節(jié)靶點(diǎn)表達(dá)水平,觀(guān)察有無(wú)相應(yīng)的表型變化;(3)在動(dòng)物模型上測(cè)定靶點(diǎn)與表型的關(guān)系。20靶點(diǎn)確證技術(shù)(1)微擾RNA(siRNA)和反義技術(shù)直接對(duì)mRNA進(jìn)行調(diào)控；(2)利用肽核酸、鎖核酸、鋅指、核酶在轉(zhuǎn)錄水平上對(duì)mRNA進(jìn)行調(diào)控。靶點(diǎn)優(yōu)化多個(gè)靶點(diǎn)都對(duì)某一疾病表型起決定作用，優(yōu)選出最佳靶點(diǎn)21

7、2.3藥物靶點(diǎn)研究的主要技術(shù)平臺(tái)1.生物信息學(xué)2.基因芯片3.人類(lèi)遺傳學(xué)基因識(shí)別方法4.生化途徑的研究5.基因敲除6.反義技術(shù)222.基因芯片23在一塊基片表面固定了序列已知的八核苷酸的探針。當(dāng)溶液中帶有熒光標(biāo)記的核酸序列，與基因芯片上對(duì)應(yīng)位置的核酸探針產(chǎn)生互補(bǔ)匹配時(shí)，通過(guò)確定熒光強(qiáng)度最強(qiáng)的探針位置，獲得一組序列完全互補(bǔ)的探針序列。3.人類(lèi)遺傳學(xué)基因識(shí)別方法定位克隆從一種致病基因的染色體定位出發(fā)逐步縮小范圍，最后克隆該基因。系統(tǒng)的定位克隆工作①遺傳學(xué)分析(確定致病基因染色體定位)