sirt1與衰老分子機(jī)理研究進(jìn)展

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1、SIRT1與袞老分子機(jī)理研宄進(jìn)展摘要.?指出了SIRT1(沉默信息調(diào)節(jié)因2相關(guān)酶1)是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)+依賴的組蛋白去乙?;?,可使多種蛋白的賴氨酸殘基脫去乙酰基。SIRT1可作用于p53、FOXO、NF-kB、PPAR-丫等一系列底物,參與不同的信號途徑,調(diào)控細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)、凋亡和衰老。深入研宂SIRT1對衰老的調(diào)控機(jī)理,有助于揭示衰老的復(fù)雜分子機(jī)制,并為以SIRT1為靶點延長人類壽命的新思路提供理論基礎(chǔ)。對從SIRT1與袞老的分子機(jī)理最新研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。關(guān)鍵詞:SIRT1;衰老'乙?;?;細(xì)胞凋亡1引言袞

2、老(Senescense)又稱老化,是指生物體在其生命的后期所進(jìn)行的全身性、多方而、循序漸進(jìn)的退化過程,這種退化過程在整體水平、組織細(xì)胞水平及分子水平各個層次均有體現(xiàn)[1,2]。SIRT1(沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1)是一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙?;福℉DAC),是Sir2的同源物。到目前為止,SIRT1是SIRT家族巾研究最為深入的一個成員,以許多非組蛋白和組蛋白為底物參與多種細(xì)胞生物學(xué)功能如基因轉(zhuǎn)錄沉默、細(xì)胞生長周期調(diào)節(jié)、能:W:代謝包括糖異生和脂質(zhì)累積、胰島素分泌、血管生成、神經(jīng)保護(hù)以及細(xì)胞衰老有著密切關(guān)聯(lián)

3、。目前,SIRT1在抗衰老方面具有的重要作用已引起人們高度關(guān)注。隨著衰老的研究進(jìn)入分子吋代,包括“長壽基因”、自由基理論、端粒酶理論及表觀遺傳學(xué)等領(lǐng)域研宂都有了新的進(jìn)展,科學(xué)家們在理解衰老機(jī)制上己經(jīng)有了長足的進(jìn)步,深入全面地研宂袞老的內(nèi)在機(jī)制和外在環(huán)境對袞老的影響,使人類在延緩袞老、預(yù)防袋老相關(guān)疾病的發(fā)生上有了可靠的保證。本文將就SIRT1與袞老的分子機(jī)理作一簡要闡述。2SIRT1的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)特性SIRTs是NAD+依賴的去乙酰化酶,從細(xì)菌到人類廣泛分布,是一類具有高度保守性的蛋白質(zhì)家族,通過去乙?;M蛋白和非組蛋白調(diào)節(jié)細(xì)

4、胞的許多功能如基因修復(fù)、壽命、代謝以及氧化應(yīng)激等[3,4]。哺乳動物Sirtuin蛋白家族包含7個成員(Sirtuinl-7),它們均含有一個由約275個氨基酸組成的保守的核心催化結(jié)構(gòu)域,能與多種蛋白質(zhì)結(jié)合,參與許多重要生命過程的調(diào)控[5?7]。人類SIRT1編碼基因位于染色體19q22.1,包含9個外顯子和8個內(nèi)含子,長約33kb,5’及3’端各有一個分別為53bp及1793bp的非翻譯區(qū)。SIRT1由500個氨基酸殘基組成,所編碼的蛋白分子量為60kDa,分布在細(xì)胞核巾。SIRT1具有高度保守的催化結(jié)構(gòu)域,它的催化核心包

5、括兩個結(jié)構(gòu)域,NAD+結(jié)合結(jié)構(gòu)域巾多樣的Rossmann折疊構(gòu)成,另一個較小的次級結(jié)構(gòu)域巾一個螺旋結(jié)構(gòu)和一個鋅結(jié)合結(jié)構(gòu)組成,兩個結(jié)構(gòu)域的接觸部位形成了較大凹槽,供NAD+及乙酰基結(jié)合[8]。SIRT1高度表達(dá)于成人的腦、心臟、骨骼肌及皮膚[9],具有NAD+依賴的去乙酰酶的活性,通過與不同的非組蛋白和組蛋白的乙?;c去乙?;饔脕硗瓿刹煌纳砉δ?。它能夠調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子p53、PML、BCL6、TAF168、CT1P2、HES1、HEY2、Myo-D的活性,從而參與FOXO1、FOXO3a/FOXO、過氧化物酶體增殖活化物受體

6、y(PPAR-y)>NF-kB的信號通路,并還可以直接參與轉(zhuǎn)錄沉默、修飾染色質(zhì)、調(diào)節(jié)減數(shù)分裂控制點、增加基因纟11穩(wěn)定性、抑制rDNA重組,此外,SIRT1還能調(diào)節(jié)多種代謝活動(圖1)[10]。從而與代謝綜合征、衰老、基因穩(wěn)定性、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生密切相關(guān)[10?12]。3SIRT1與袞老的分子機(jī)制袞老是一個極為復(fù)雜的過程,受多種因素調(diào)控。目前關(guān)于袞老的理論主要有自由基學(xué)說、線粒體DNA損傷學(xué)說、端粒學(xué)說和衰老的基因?qū)W說等。SIRTs家族的發(fā)現(xiàn)為衰老機(jī)制的深入研究增添了一絲神秘的色彩,其中SIRT1是哺乳動物SIRT

7、s家族中研究最深入最徹底的。SIRT1研究無疑對人們更好地理解在生命過程中發(fā)揮重要作用的各類分子的機(jī)制并推動衰老研究的發(fā)展起到了引領(lǐng)的作用。多項研究表明,SIRT1可通過抑制細(xì)胞凋亡,調(diào)控新陳代謝(熱量消耗、脂肪貯存等),維持氧化應(yīng)力下線粒體的正常功能以及抑制炎癥等多個方面延緩細(xì)胞的衰老[13,14]。3.1SIRT1與p53、p73p53是最早發(fā)現(xiàn)的SIRT1生理性底物。p53是抑癌基因,與細(xì)胞凋亡和腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在袞老過程屮也涉及p53通路的活化。早先有研究確認(rèn),SIRT1能使P53蛋白去乙?;⑹蛊浔磉_(dá)下調(diào),

8、使用免疫沉淀法,在體內(nèi)和體外均能檢測到p53的Kk82位點被去乙酰化。LuoJ[15]等用200(aMH202處理人正常成纖維IMR-90細(xì)胞24h后觀察到,80%的細(xì)胞發(fā)生凋亡,而轉(zhuǎn)染SIRT1基因的細(xì)胞,在處理條件相同的條件下,仍然有70%的細(xì)胞存活。LangleyE等在原代培養(yǎng)的小鼠

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