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《nf偽瀵圭被椋庢箍鍏寵妭鐐嶱緋栬泲鐧界殑褰卞搷鍙?qiáng)鏈哄埗鐨勭爺绌丁酚蓵T上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫。
1、IiIr]rir]r]llrirl1]iilY1918280原創(chuàng)性聲明本人聲明，所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。盡我所知，除了論文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得中南大學(xué)或其他單位的學(xué)位或證書而使用過的材料。與我共同工作的同志對本研究所作的貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說明。作者簽名：—爭日期：旦旺月丑日關(guān)于學(xué)位論文使用授權(quán)說明本人了解中南大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，即：學(xué)校有權(quán)保留學(xué)位論文并根據(jù)國家或湖南省有關(guān)部門規(guī)定送交學(xué)位論文，允許學(xué)位論文被查閱和借閱；學(xué)?？梢怨紝W(xué)位論文
2、的全部或部分內(nèi)容，可以采用復(fù)印、縮印或其它手段保存學(xué)位論文。同時授權(quán)中國科學(xué)技術(shù)信息研究所將本學(xué)位論文收錄到《中國學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫》，并通過網(wǎng)絡(luò)向社會公眾提供信息服務(wù)。日期：址年j￡月蘭乙日為主要表現(xiàn)。RA是造成我國人群喪失勞動力和致殘的主要疾病之一。目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療主要包括非甾體抗炎藥(non-steroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDs)、改善病情抗風(fēng)濕藥(diseasemodifyingantirheumaticdrug，DMARDs)及生物制劑。雖經(jīng)過正規(guī)早期聯(lián)合多種DMARDs藥物治療，仍有部分RA患者療效不佳；同時隨著治療
3、的延長，藥物療效逐漸減弱，對治療藥物無反應(yīng)或低反應(yīng)，出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，導(dǎo)致治療失敗。耐藥尤其是多藥耐藥(MultipleDrugResistance，MDR)的形成是影響RA治療效果的重要因素。作為治療失敗的原因之一，MDR在腫瘤和感染性疾病的治療中己得以足夠重視，但在RA的治療中的研究還較少?？缒まD(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)藥物排出增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物降低，是MDR的重要機(jī)制。P．糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)是迄今為止研究的最多也是最重要的MDR相關(guān)的蛋白。它的作用底物廣泛，在抗風(fēng)濕藥物中，目前已明確糖皮質(zhì)激素、氯喹等是P．gp的底物。有研究報(bào)道難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)
4、炎P．gp表達(dá)和活性增高，P—gp參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多藥耐藥的產(chǎn)生。TNF—a是RA發(fā)病機(jī)制中居中心地位的促炎癥因子，參與RA復(fù)雜的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)，其水平與疾病活動程度相I博士學(xué)位論文中文摘要關(guān)，并隨疾病的緩解而降低。目前已證實(shí)TNF．0【可影響多種細(xì)胞系P—gp的表達(dá)和活性，參與MDR的形成。但在RA中TNF—a是否影響P．gP的表達(dá)和活性，參與MDR的形成，國內(nèi)外尚未見報(bào)道。本研究擬通過檢測RA初治組、RA治療有效組、RA難治組患者外周血單個核細(xì)胞P—gp表達(dá)和功能、TNF．0【mRNA，血清TNF一僅水平，對P—gp與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多藥耐藥進(jìn)行相關(guān)性研究，篩選RA耐藥的分
5、子標(biāo)志，研究RA對DMARDs的耐藥特征，分析P—gp與TNF—Q及疾病活動的相關(guān)性。在此基礎(chǔ)上，在體外實(shí)驗(yàn)中我們觀察TNF．a(chǎn)對RA外周血單個核細(xì)胞P—gp的影響，探尋TNF一伐對RA外周血單個核細(xì)胞P—gp的調(diào)控機(jī)制，從整體、細(xì)胞、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)水平深入了解炎性因子TNF．0‘對RAP—gP的作用及RA多藥耐藥的影響。這一研究將為我們更深入了解RA多藥耐藥的特征及形成機(jī)制提供理論基礎(chǔ)，并迸一步探尋預(yù)防和逆轉(zhuǎn)耐藥的方法和途徑，給類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療帶來新的突破。Ⅱ方法：入選RA初治組、治療有效組、難治組患者和正常對照組各20例為研究對象。RA初治組未經(jīng)任何DMARDs及生物
6、制劑治療。RA治療有效組和難治組以聯(lián)合甲氨蝶呤、來氟米特為基礎(chǔ)治療藥物，未經(jīng)糖皮質(zhì)激素和生物制劑治療。入組RA患者進(jìn)行疾病活動度評分(DAS28)。采集入組患者血標(biāo)本進(jìn)行血清和外周血單個核細(xì)胞的分離。以流式細(xì)胞儀檢測外周血單個核細(xì)胞的P—gp的表達(dá)，羅丹明123蓄積試驗(yàn)檢測外周血單個核細(xì)胞的P．gp的功能，RT-PCR檢測外周血單個核細(xì)胞TNF．0【mRNA水平，ELISA檢測血清TNF—o【濃度。結(jié)果：1．外周血單個核細(xì)胞P．gp的表達(dá)和功能：在正常對照組有P-gp表達(dá)，但表達(dá)量和功能低；RA初治組、RA治療有效組及RA難治組P—gp表達(dá)和功能均高于正常對照；RA難治組
7、P．gp的表達(dá)和功能較RA初治組、RA治療有效組明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．01)；RA初治組P—gp的表達(dá)和功能高于RA治療有效組(P
