論他汀類藥物地基本骨架及其結(jié)構(gòu)與藥效地關(guān)系

《論他汀類藥物地基本骨架及其結(jié)構(gòu)與藥效地關(guān)系》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。

1、論他汀類藥物的基本骨架及其結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系目錄：1.對他汀類藥物的基本介紹31.1已上市或正在開發(fā)的他汀類藥物31.2作用41.3.應(yīng)用前景42.基本骨架53.構(gòu)效關(guān)系63.1理化性質(zhì)及藥動學(xué)特性83.1.1.溶解度93.1.2.親脂性93.1.3.吸收方面94.總結(jié)95【參考文獻】1010論他汀類藥物的基本骨架及其結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系【摘要】他汀類藥物泛指羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，能夠調(diào)節(jié)低密度脂蛋白（LDL-C）膽固醇水平。由于他汀類藥物安全有效、不良反應(yīng)少，在臨床上，他汀類藥物廣泛應(yīng)用于高脂血癥的治療。近年來，對他汀

2、類藥物的開發(fā)是降血脂藥物研究的熱點之一。為探究他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系，本文將從其基本骨架、構(gòu)效關(guān)系、溶解性、親脂親水性等方面進行論述。【關(guān)鍵字】基本骨架降脂性構(gòu)效關(guān)系1.對他汀類藥物的基本介紹他汀類藥物可分為天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀、pitavastatin)1.1已上市或正在開發(fā)的他汀類藥物目前，已上市或正處于開發(fā)中的他汀類藥物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，具體情況詳見表1表1他汀類藥物概況10—————————————————

3、—————————————藥名英文名商品名上市時間(年)洛伐他汀Lovastatin美降之1987辛伐他汀Simvastatin舒降之1988普伐他汀Pravastatin普拉固1989氟伐他汀Fluvastatin來適可1994阿托伐他汀Atorvastatin立普妥1997西立伐他汀Cerivastatin拜斯亭1997羅伐他汀Rosuvastatin-2003匹伐他汀Pitavastatin-處于注冊前——————————————————————————————1.2作用此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原

4、酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。他汀類藥物除降低膽固醇、甘油三酯、預(yù)防中風(fēng)發(fā)作、降低缺血性心臟病病人做冠脈搭橋手術(shù)的必要以外，還具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成為器官移植后排斥療法的常規(guī)藥物。另有因為它們能使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的載脂蛋白E4水平下降。作用過程如下： ①他汀類藥物靶器官為肝臟，其結(jié)構(gòu)與10HMC-CoA相似

5、，可在膽固醇合成的早期階段競爭性抑制HMC-CoA還原酶活性，從而降低LDL-C的濃度。 ②負(fù)反饋調(diào)節(jié)使肝細(xì)胞表面LDL受體代償性增加，致使血漿LDL降低，繼而導(dǎo)致VLDL代謝加快。 1.3.應(yīng)用前景他汀類藥物除降低膽固醇、甘油三酯、預(yù)防中風(fēng)發(fā)作、降低缺血性心臟病病人做冠脈搭橋手術(shù)的必要以外，還具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成為器官移植后排斥療法的常規(guī)藥物。另有因為它們能使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的載脂蛋白E4水平下降。這些將擴大HMG-CoA還原酶抑制劑的臨床適應(yīng)癥，其市場正不斷擴大，其主要的研究領(lǐng)域有： 10101．骨質(zhì)疏松癥； 2．老年

6、癡呆癥治療； 3．心臟病治療； 4．器官移植； 5．中風(fēng)治療； 6．糖尿病治療10102.基本骨架以下為他汀類藥物的幾種結(jié)構(gòu)阿托伐他汀10匹伐他汀結(jié)合以上兩種他汀類藥物的結(jié)構(gòu)，可以總結(jié)出其基本骨架如下：A部分：一個與HMG結(jié)構(gòu)類似的β、δ-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)，他汀類藥物的藥效基團。 10B部分：疏水性環(huán)狀結(jié)構(gòu)，決定藥物與還原酶的結(jié)合。環(huán)上的取代基決定藥物溶解性和藥動力學(xué)特性。 C部分：上述二者之間的連接部分，可以是乙基、乙烯基、乙炔基等。 3.構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)部分：分為內(nèi)酯結(jié)構(gòu)（活性較低），開環(huán)結(jié)構(gòu)。構(gòu)象：兩個羥基位于兩手性碳上并處于順式、β-羥基為R

7、構(gòu)型才能保證藥物活性。β，δ-二羥基戊酸是發(fā)揮抑制活性的必需基團，對HMG-CoA還原酶有抑制作用。通過該基團，他汀發(fā)揮抑制膽固醇合成，降低血清膽固醇水平。給藥后在體內(nèi)開環(huán)轉(zhuǎn)化為有效的羥基酸。B部分：以共價鍵連接到3,5-?二羥基庚酸上的疏水性環(huán)狀結(jié)構(gòu)，為一個憎水性的剛性平面結(jié)構(gòu)，可分為苯環(huán)，萘環(huán)、脫氫萘環(huán)、芳雜環(huán)和稠雜環(huán)等（一般稠合苯環(huán)或稠雜環(huán)的活性優(yōu)于相應(yīng)的苯環(huán)或芳雜環(huán)。），它在藥物與還原酶的結(jié)合中起重要作用。取代基可分為：①鄰位1：苯基（4-氟苯基活性最佳）、環(huán)己基、環(huán)己甲基②鄰位2：異丙基（代謝穩(wěn)定）、環(huán)丙基、螺戊烷③其他位：極性取代

8、基（抑制作用加強）取代基如下圖所示：其他位鄰位210鄰位1C部分：可分為較高活性的乙烯基（反式具高活性）、乙基以及較低活性的乙炔基、氧亞甲基。為母環(huán)上的取代基，它們