他汀類藥物地地地研究進(jìn)展

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1、實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案他汀類藥物的研究進(jìn)展［摘要］現(xiàn)今世界上使用的治療高脂血癥的他汀類藥物有：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。這類藥物降脂作用強(qiáng)、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用肯定，耐受性好，雖然與某些藥物合用可導(dǎo)致橫紋肌溶解的嚴(yán)重不良反應(yīng)，但低劑量使用可減少甚至避免。現(xiàn)對(duì)這種藥物的新劑型、結(jié)構(gòu)特征、作用靶點(diǎn)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥理作用、不良反應(yīng)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及市場(chǎng)發(fā)展前景7個(gè)方面進(jìn)行綜述。［關(guān)鍵詞］他汀類藥物；藥物新劑型；作用靶點(diǎn)；臨床評(píng)價(jià)；藥代動(dòng)力學(xué)；藥理作用；發(fā)展前景；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)他汀類藥物是20世紀(jì)80年代后期開(kāi)發(fā)的羥甲戊二

2、酰輔酶A(HMG—CoA)還原酶抑制劑。該類藥物的問(wèn)世是降脂藥治療史上的重大進(jìn)展，其除具調(diào)脂作用強(qiáng)、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)外，在冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中也發(fā)揮著重要作用，即可降低心血管事件發(fā)生率和心血管疾病死亡率。為對(duì)該類藥物的結(jié)構(gòu)特征、藥動(dòng)學(xué)、藥理作用、不良反應(yīng)4個(gè)方面進(jìn)行綜合性比較，現(xiàn)綜述如下。1.已上市或正在開(kāi)發(fā)的他汀類藥物新劑型目前，已上市或正處于開(kāi)發(fā)中的他汀類藥物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，臨床上，因西立伐他汀與貝特類降脂藥合用可造成橫紋肌溶解，導(dǎo)致患者死亡的嚴(yán)重不良反應(yīng)頻頻發(fā)生，故已于2001年

3、撤市。匹伐他汀由日本NissanChem株式會(huì)社開(kāi)發(fā)，是一種很有前途的藥物，目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)已結(jié)束，正處于注冊(cè)前狀態(tài)。匹伐他汀低劑量(0．1、0．3、lmg／kg)的降低密度脂蛋白膽固醇(LDL—C)療效即相當(dāng)于10倍量的阿托伐他汀，0．5mg／(kg·d)即可降低血膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)分別達(dá)7％～20％和10％～39％，對(duì)糖尿病合并高膽固醇血癥的患者更為有效。與辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的對(duì)比研究表明，雖然彼此都能劑量依賴性地降低TC，但是匹代他汀藥效最佳，是潛在的超級(jí)他汀[1]。2.作用靶點(diǎn)

4、洛伐他汀分離自霉菌培養(yǎng)物，普伐他汀和辛伐他汀是通過(guò)對(duì)洛伐他汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)而得的半合成品，氟伐他汀則是第一個(gè)全合成的HMG—CoA還原酶抑制劑。他汀類藥物結(jié)構(gòu)中均有羥甲基戊二酸活性結(jié)構(gòu)，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性內(nèi)酯形式藥物，必須代謝成其相應(yīng)的開(kāi)環(huán)羥基酸形式才能抑制HMG—CoA還原酶。普伐他汀以具有活性的開(kāi)放酸鹽結(jié)構(gòu)存在，水溶性大，主要作用于肝臟，抑制肝臟膽固醇合成的能力比周圍組織高400倍～1200倍，因此，無(wú)明顯抑制外周組織合成膽固醇的作用而不良反應(yīng)少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的結(jié)構(gòu)和相對(duì)

5、分子質(zhì)量十分接近，在療效、不良反應(yīng)、耐受陛等方面僅程度上稍有差異。氟伐他汀結(jié)構(gòu)與以上3種他汀類藥物明顯不同，是以氟苯取代吲哚環(huán)的甲羥戊酸內(nèi)酯的衍生物，無(wú)需代謝轉(zhuǎn)化就具有藥理活性[2]。阿托伐他汀與氟伐他汀一樣，均含有氟苯環(huán)和氮雜環(huán)，是全人工合成的第2個(gè)他汀類藥物，二者與辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低。羅伐他汀為單一對(duì)映體，以活性羥酸鈣鹽形式存在。除普伐他汀外，羅伐他汀比其它他汀類藥物有更強(qiáng)的親水性[3]。3.藥代動(dòng)力學(xué)口服他汀類藥物，阿托伐他汀和氟伐他汀幾乎全被吸收，辛伐他汀吸收比較完全（80%-85%）

6、,普伐他汀、洛伐他汀僅少量吸收（34%和31%）。食物除對(duì)洛伐他汀和普伐他汀的吸收有影響外，對(duì)其他他汀類藥物均無(wú)影響。普伐他汀的親水性強(qiáng)，其血漿蛋白結(jié)合率較低，為45%，其余4種血漿蛋白結(jié)合率都在95%精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案以上。源于肝細(xì)胞的膽固醇是形成血膽固醇的主要原因，而源于非肝細(xì)胞的膽固醇是正常細(xì)胞所必需的，他汀類藥物的主要作用部位是肝臟，其肝臟排泌率分別為：阿托伐他汀98%，氟伐他汀95%，辛伐他汀85%，洛伐他汀70%，普伐他汀50%。在肝臟，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀通過(guò)肝細(xì)胞色素P450(CYP)3A4代

7、謝及生物轉(zhuǎn)化，氟伐他汀主要通過(guò)CYP2C9代謝，普伐他汀則不通過(guò)細(xì)胞色素P450酶代謝。洛伐他汀和辛伐他汀為前體藥物，氟伐他汀的代謝產(chǎn)物無(wú)抑制HMG-CoA作用的活性，另4種他汀類的代謝產(chǎn)物均具有這種活性[4]。阿托伐他汀的活性代謝物的作用甚至占總抑制作用的70%。功能性生物利用度（活性藥物及代謝物總的抑制HMG-CoA還原酶作用的生物利用度）以阿托伐他汀最高30%，氟伐他汀24%，洛伐他汀12%-20%，普伐他汀17%，辛伐他汀5%。對(duì)HMG-CoA還原酶有抑制作用的半衰期也以阿托伐他汀最長(zhǎng)，達(dá)20-30h，洛伐他汀、

8、普伐他汀為3h左右，辛伐他汀小于2h，氟伐他汀最短，僅0.5-2.3h，但氟伐他汀吸收迅速，48min即達(dá)血藥濃度峰值。因其半衰期短，腎臟排泌率低，可能對(duì)使用環(huán)孢素治療的腎移植高脂血患者影響較小，相對(duì)較安全[5]。4．藥理作用4．1降脂作用HMG—CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，他汀類藥物通過(guò)對(duì)其抑制作用，使