細(xì)菌抗藥性認(rèn)知與思考

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1、細(xì)菌抗藥性的認(rèn)識(shí)與思考【摘要】：隨著抗生素的廣泛使用，細(xì)菌的抗藥性問(wèn)題正在變得日趨嚴(yán)重和突出。本文就細(xì)菌抗藥性的認(rèn)識(shí)，以及對(duì)抗藥性分子機(jī)理和防止對(duì)策進(jìn)行了探討?！娟P(guān)鍵詞】：細(xì)菌，抗藥性，機(jī)制，對(duì)策【正文】：自1929年亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素以來(lái),在對(duì)抗生素的研究和應(yīng)用過(guò)程中人們發(fā)現(xiàn)了抗生素和細(xì)菌相互作用的兩個(gè)現(xiàn)象:(1)某些抗生素對(duì)某些菌種沒(méi)有活性,如青霉素之于大腸埃希菌;(2)某些抗生素在使用過(guò)程中,對(duì)某些菌種的活性逐漸減低,臨床治療由有效逐漸無(wú)效,如青霉素之于金黃色葡萄球菌,在1941年青霉素剛剛用于臨床時(shí),幾乎100%的金葡菌對(duì)之敏感,而今天

2、則近100%耐藥。我們把這兩種現(xiàn)象稱為耐藥。1.耐藥的簡(jiǎn)史1929年亞歷山大·弗萊明在有青霉菌生長(zhǎng)的肉湯的過(guò)濾液中發(fā)現(xiàn)青霉素,該濾液對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌(包括鏈球菌和葡萄球菌)有體外殺菌活性。當(dāng)時(shí)亞歷山大·弗萊明進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)酥脸醪降娜梭w實(shí)驗(yàn);實(shí)驗(yàn)證明該濾液有治療效果。1940年有研究者通過(guò)化學(xué)方法獲得了青霉素純品,還闡明大腸埃希菌可以產(chǎn)生“青霉素酶”(準(zhǔn)確名稱應(yīng)該是B2內(nèi)酰胺酶)破壞青霉素。1980年,S.B.Levy等闡明:大腸埃希菌對(duì)四環(huán)素的耐藥基于外排泵機(jī)制。1984年,B.J.Hartman等闡明:金黃色葡萄球菌對(duì)甲氧西林的耐藥性和該菌產(chǎn)生的低親

3、和力青霉素結(jié)合蛋白(PBP)有關(guān)。其他標(biāo)志性事件[2]包括:(1)1946年,在磺胺臨床應(yīng)用11a后出現(xiàn)了耐藥株;(2)1959年日本發(fā)現(xiàn)了可移動(dòng)的耐藥質(zhì)粒(R質(zhì)粒);(3)1961年報(bào)道了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA);(4)1974年發(fā)現(xiàn)細(xì)菌轉(zhuǎn)座片段中有耐藥基因;(5)1988年在腸球菌中發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒介導(dǎo)的萬(wàn)古霉素耐藥現(xiàn)象;(6)1989年發(fā)現(xiàn)了整合子和耐藥基因盒等。2.耐藥的起源和進(jìn)化目前關(guān)于耐藥起源的猜測(cè)包括:(1)突變的管家結(jié)構(gòu)?調(diào)節(jié)基因如糖激酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶;(2)天然耐藥基因如ampC;(3)產(chǎn)抗生素的菌株:其耐受自身產(chǎn)生抗生素的機(jī)制被其

4、他菌種獲得?；谀壳暗膶?shí)驗(yàn)條件難以完全驗(yàn)證這些設(shè)想。學(xué)者們推測(cè)自然界中耐藥“基因池”(即和耐藥相關(guān)的全部基因組合)的遺傳生態(tài)十分復(fù)雜。耐藥作為一個(gè)自然現(xiàn)象,在人類應(yīng)用抗生素之前就已經(jīng)存在,有一個(gè)自然進(jìn)化的過(guò)程。而目前已經(jīng)發(fā)表的臨床試驗(yàn)和薈萃分析證實(shí)[1]:人類對(duì)抗生素的應(yīng)用作為選擇壓力加速了耐藥的進(jìn)化。同時(shí),人類應(yīng)用抗生素形成的選擇壓力已經(jīng)部分地改變了微生物的生態(tài)(包括對(duì)自發(fā)突變的選擇;在單個(gè)細(xì)菌菌體內(nèi)累積耐藥基因;耐藥亞群在該菌種整個(gè)菌株中的比例的改變等)。比如1983年有研究證明[3]:多重耐藥質(zhì)粒是在近50a左右形成,這種含有多個(gè)耐藥基因的質(zhì)粒的

5、形成和抗生素臨床使用時(shí)間的吻合有力地說(shuō)明了人類應(yīng)用抗生素對(duì)生態(tài)的影響。3　耐藥的傳播耐藥的傳播可以基于三個(gè)層次:菌株、質(zhì)粒、基因。3.1　菌株傳播又稱克隆傳播,如MRSA的傳播　MRSA的遺傳基礎(chǔ)是該類菌株攜帶mecA基因,該基因編碼PBP2a,導(dǎo)致耐酶青霉素的結(jié)合力下降。有研究[4]表明金黃色葡萄球菌獲得mecA基因在自然界可能只發(fā)生一次,亦即目前世界范圍流行的MRSA菌株可能都是一個(gè)克隆的傳播結(jié)果。而人的行為(如集體生活、旅游、抗生素應(yīng)用等)在克隆傳播中扮演了重要角色。3.2　質(zhì)?；蚧蛩絺鞑ゼ此交蜣D(zhuǎn)移(Horizontalgenetrans

6、fer,HGP)　HGP對(duì)微生物的進(jìn)化很有意義[5]。HGP的主要機(jī)制[6]包括:接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)。耐藥基因播散涉及的片段包括:(1)自主接合性質(zhì)粒(Self2transmissibleplasmid);(2)接合性轉(zhuǎn)座子(Conjugativetransposon);(3)Mobilizableplasmid;(4)NBU:nonreplicatingBacteroidesunits;(5)轉(zhuǎn)座子(Trans2poson);(6)整合子和基因盒(Integronandgenecassette)等。3.2.1　質(zhì)?！“ㄗ灾鹘雍闲再|(zhì)粒(Self2tra

7、nsmissibleplas2mid)和Mobilizableplasmid等。其中自主接合性質(zhì)粒呈環(huán)狀,可以自主復(fù)制,含有接合所需的基因和接合起點(diǎn);而Mobilizableplasmid除呈環(huán)狀、可以自主復(fù)制和含有接合起點(diǎn)外,不含有接合所需的基因。質(zhì)粒接合的機(jī)制:(1)接合性質(zhì)粒以自主接合(self2transfer)的方式完成接合,即利用質(zhì)粒自身攜帶的接合基因編碼相應(yīng)蛋白,組合成接合器,完成接合。(2)Mobilizableplasmid采用反式接合(Trans2mobilization)方式,即由其他接合性質(zhì)粒提供接合器。(3)順式接合(Cis2

8、mobilization):和其他質(zhì)粒整合在一起形成整合質(zhì)粒。(4)逆向接合(Retrotra